原发性膀胱腺癌4例临床病理分析

杨瑞婷，陈冬格，刘 斌，杨艳丽，姬菩忠，马迎春

膀胱癌是泌尿系统中比较常见的恶性肿瘤，占成人恶性肿瘤的2%～3%，组织学类型大部分为尿路上皮癌，而膀胱腺癌多数来源于上皮化生的腺性或囊性膀胱炎，是一种较罕见的类型，其中原发性膀胱腺癌更为少见。本文收集4例原发性膀胱腺癌的临床及病理资料，并进行相关文献复习，对其临床病理学特征、免疫表型、诊断及鉴别诊断等进行分析，旨在提高对其的认识水平。

1 材料与方法

1.1 材料收集2016年1月～2021年3月解放军联勤保障部队第九四〇医院病理科存档的膀胱癌628例，其中膀胱腺癌34例，有4例为原发性膀胱腺癌。原发性膀胱腺癌占膀胱腺癌的11.76%(4/34)，占膀胱癌的0.64%(4/628)。收集患者术后标本及临床病理资料。

1.2 方法4例标本均经10%中性福尔马林固定，常规取材，石蜡包埋制片，HE染色。免疫组化染色采用EnVision法，一抗包括CK20、CK7、CDX2、GATA3、PSA、β-catenin、Uroplakin Ⅲ、Ki-67、CKpan 、Villin和CEA，均购自福州迈新公司。具体操作步骤严格按试剂盒说明书进行。HE及免疫组化染色，均由两位有经验的病理医师采用双盲法阅片。

2 结果

2.1 临床特征例1男性，51岁，间断腰背部疼痛3年，血尿2年，于2020年3月9日入院。查体：左侧腰背部叩击痛阳性。盆腔CT示膀胱左后壁软组织影，瘤体侵犯膀胱三角区及左侧输尿管壁内段以上扩张积水，突破浆膜层，左侧精囊腺受侵不除外，膀胱腔内巨大血凝块，左侧耻骨下支转移瘤。例2男性，54岁，于2015年7月体检发现膀胱占位性病变，诊断部分为腺癌、部分为黏液腺癌。随后给予GEMOX方案全身静脉化疗4周期。因膀胱肿瘤术后18个月余，发现新生物2周，于2017年6月1日入院。盆腔CT示膀胱充盈欠佳，膀胱后壁局部膀胱壁增厚并向后方凸出，隐约可见一软组织结节影，中心密度较低，病变范围2.8 cm×1.9 cm，局部与前列腺分界不清。例3男性，28岁，因无痛性间歇性肉眼血尿5个月，于2016年12月27日入院。膀胱CT示膀胱顶部占位性病变。患者术后30天发现肺、骨多发性转移癌。例4男性，59岁，主因进行性排尿困难10年余，加重2个月，于2013年12月12日入院，腹部CT示膀胱壁弥漫性不均匀增厚，遂行膀胱镜检查术，病理报告：绒毛状管状腺瘤。术中发现膀胱颈口左、右侧可探及直径为1.4、1.6 cm的菜花样新生物，诊断为乳头状膀胱腺癌。2年后又因间断血尿，尿道口不自主溢尿入院，诊断为绒毛状管状腺瘤。

2.2 病理检查

2.2.1眼观 肿瘤直径4～6 cm；切面均灰白色，质脆易碎，无包膜。

2.2.2镜检 例1为中～低分化腺癌，肿瘤细胞呈梁索状、腺管状排列，侵透膀胱壁肌层达周围纤维脂肪层，并侵犯神经束、前列腺，伴右髂血管旁淋巴结转移。例2为高～中分化腺癌，以黏液性上皮成分为主，瘤床处见坏死、溃疡形成，肉芽组织增生，周边黏膜呈慢性炎症改变，伴Brunn细胞巢增生(图1)。例3为中分化腺癌，癌组织呈腺管状排列(图2)，侵及膀胱壁及浆膜层。例4为乳头状膀胱腺癌(图3)，伴绒毛状管状腺瘤(图4)，癌组织呈乳头状、腺管状排列，细胞呈柱状。

图1 Brunn细胞巢 图2 中分化腺癌：肿瘤细胞呈腺管状排列 图3 乳头状膀胱腺癌：肿瘤细胞呈乳头状排列 图4 伴绒毛状管状腺瘤：肿瘤细胞呈乳头状排列 图5 Ki-67增殖指数约为70%，EnVision法 图6 癌组织β-catenin呈膜阳性，EnVision法 图7 癌组织Uroplakin Ⅲ呈阴性，EnVision法

2.2.3免疫表型 4例Ki-67增殖指数均约70%(图5)，β-catenin均呈膜阳性(图6)，Uroplakin Ⅲ呈阴性(图7)。例1，CK20局灶阳性，CK7、GATA3灶性(弱阳性)，CDX2与PSA均阴性；例2，CDX2与CK20均阳性，CK7与GATA3均阴性；例3，CKpan阳性，CK20局灶阳性，CDX2阴性；例4，Villin、CKpan和CEA均强阳性。

2.3 病理诊断4例均为原发性膀胱腺癌。

2.4 随访本组随访3例，例4失访；例1健在；例2术后18个月复发；例3术后1个月出现转移，2年9个月死亡(表1)。

表1 4例原发性膀胱腺癌的临床资料

3 讨论

3.1 组织学来源膀胱腺癌是一种少见的恶性肿瘤，占膀胱肿瘤的0.5%～2%[1]，多数膀胱腺癌与慢性膀胱炎有关，常位于膀胱三角区，还有一些膀胱腺癌发生于膀胱外翻、膀胱憩室或膀胱顶部的脐尿管残余。按照组织来源可以大体分为三类：(1)原发性膀胱腺癌；(2)继发性膀胱腺癌；(3)脐尿管腺癌。本组重点对原发性膀胱腺癌进行分析，其属于膀胱腺癌的罕见类型，仅占本组的0.48%。文献报道[2]原发性膀胱腺癌主要来源于膀胱黏膜移行上皮化生，与腺性膀胱炎有关；本组例2的病理检查中出现周边黏膜呈慢性炎症改变，伴Brunn细胞巢增生，其余3例未发现有炎症改变。WHO(2016)腺性肿瘤分类已将原发性膀胱腺癌定义为单纯腺体分化的上皮恶性肿瘤，无典型的尿路上皮癌成分。

3.2 临床特征原发性膀胱腺癌好发于60岁左右的男性，具有高度侵袭性，易复发[3]。其临床表现多以间断性肉眼血尿和膀胱刺激征为主，与膀胱尿路上皮癌相似，但临床症状出现较晚，无特异性，发现时常为肿瘤晚期。该病首选手术治疗，且对放、化疗不敏感[4]。本组例1以腰痛、血尿就诊，例2体检发现，例3以无痛性血尿就诊，例4以排尿困难、尿潴留就诊。本组例3在1个月内出现肺、骨多处转移；例2于电切术后18个月出现复发；因此早期诊治尤为重要。

3.3 病理诊断原发性膀胱腺癌镜下表现多以不规则腺管样结构排列，细胞异型性比较明显，但常与消化道来源的继发性膀胱腺癌混淆。明确肿瘤是否为原发性膀胱腺癌，需结合镜下表现和患者病史[5]，本组4例患者均通过消化内镜检查和腹部B超排除胃肠道来源的可能，并且通过免疫组化进一步证实4例均为原发性膀胱腺癌。本组4例确诊原发性膀胱腺癌的主要标准是镜下表现和病史结合，免疫组化起辅助作用，病史是在组织学的基础上排除转移性肿瘤的可靠依据。本组例4出现膀胱腺癌的同时，又出现绒毛状管状腺瘤，其在泌尿系统中极为少见，伴有恶性肿瘤的膀胱绒毛状管状腺瘤患者预后较差，且易复发，应引起重视。

3.4 鉴别诊断(1)腺性膀胱炎：该疾病临床表现与原发性膀胱腺癌相似，均可见腺管，但是细胞无异型性，也无浸润性生长的特点。(2)转移性胃肠道腺癌：两者形态学十分相似，主要依靠胃肠道病史进行鉴别，辅以免疫组化检测。(3)前列腺腺癌：肿瘤细胞排列呈腺泡或筛状结构，核仁异常增大，但是前列腺腺癌的前列腺特异性抗原(PAS)和前列腺酸性磷酸酶(PAP)均阳性，而在原发性膀胱腺癌中常为阴性。(4)子宫内膜腺癌：患者常有绝经后阴道出血，B超示有宫腔占位，免疫组化标记vimentin阳性对诊断有帮助。

3.5 治疗及预后原发性膀胱腺癌的治疗以手术切除为主，辅以放、化疗。也有研究表明[6]原发性膀胱腺癌对放、化疗不敏感，且无标准的治疗方案，早期的诊断尤其重要。当原发性膀胱腺癌出现症状的时候往往处于肿瘤晚期，大多数肿瘤已经侵及肌层甚至侵出浆膜层，早期对有症状患者行B超、CT并结合膀胱镜检查，从而拟定最佳治疗方案[7]。另外，也有研究表明[8]，肿瘤分期、发病部位、浸润深度以及肿瘤大小是影响患者预后的危险因素。本组例3肿瘤分期较晚，并出现肺、骨的多处转移，在确诊后33个月死亡，2例健在，1例失访。此外，本组膀胱绒毛状管状腺瘤不仅临床罕见，而且常伴发恶性肿瘤，部分患者瘤组织具有外瘤内癌的特点，属于癌与瘤混合性质[9]。笔者建议，活检疑似绒毛状管状腺瘤时应完整切除送检，以免漏诊。

综上所述，在膀胱腺癌中比较常见的为继发性膀胱腺癌，常与原发性膀胱腺癌混淆，需借助病史和其他检查进行诊断。