浅析头孢拉定生产工艺以及设备改进

孟斌斌　杨媛媛　杨宪伟

摘要：头孢拉定是美国施贵宝制药公司于1972年成功研发的第一代头孢菌素，于20世纪70年代投入医药市场。最初的研究制造商是美国的施贵宝制药。FDA的头孢拉定胶囊已经退市。日本没有这种产品，原研代理已在中国本地化。2018年6月28日，中国食品药品监督管理局（现“国家医药产品管理局”）在《第十五批化学仿制药参考制剂目录》中公布，0.25克头孢拉定胶囊的参考制剂为中美上海施贵宝制药有限公司生产的0.25克头孢拉定胶囊（商品名为Pantech），Pantech为原研产产品。基于此，本文对头孢拉定的生产工艺和设备改进进行了研究，以供参考。

关键词：头孢拉定;生产工艺;设备改进

引言

现有药品技术逐渐未能满足药品生产和流通的市场要求。为了提高药品质量和产量，研究和开发新技术、新技术和新产品是必不可少的。制药技术是制药技术的核心和基础。其先进的性质和经济合理性是制药公司生存的法宝，也是衡量制药公司综合实力的重要依据。

1仪器和试药

1.1电子仪器天平（梅特勒 XP26）、溶解测试仪（Agilent708DS+850DS）、紫外可见分光光度计（岛津 UV2700）、干粒机（江苏开创 GL-25）和高效液相色谱仪（日本岛津）。

1.2 cefradin原料（华北制药有限公司页），乳糖（Molkerei MEGGLE Wasserburg GmbH & Co.KG），滑石粉（广西龙胜华美滑石开发有限公司）、硬脂酸镁（安徽山河药用辅料股份有限公司），明胶空心胶囊（浙江华光胶囊股份有限公司），参比制剂：头孢拉定胶囊（泛捷复：AAY0504）。

2工艺流程

向溶剂盒中添加注入水，添加原料，搅拌下溶解，添加活性炭进行脱色，并在10 ～ 15℃监测工艺温度。气动泵和板式框架滤清器用于溶液的碳过滤，滤清器进入传输槽。气动泵用于在两级预过滤和灭菌过滤后将滤液压入清洁消毒结晶槽。溶液在结晶槽中设定温度后，以一定的速度交替加入稀释碱和稀酸进行结晶，直至pH值达到并降低温度。监测和控制搅拌速度、5 ～ 10℃结晶温度、酸碱滴加速度和结晶溶液pH值。CP级盐酸经两级前置过滤和杀菌过滤后，从盐酸计量罐压入结晶罐，稀释碱经两级前置过滤和杀菌过滤后，从稀释碱计量罐压入结晶罐。结晶后冷却至摄氏2度并保持温度。将一个装有晶体进料液的罐放入三合一机进行吸力过滤，并将结晶水的母液收集到母液箱中进行回收。干燥的滤饼在杀菌后或采用80%丙酮和纯丙酮洗涤过滤，收集溶剂母液中的洗涤溶剂，并运至回收车间进行回收利用。纯丙酮和80%丙酮分别通过两步预过滤和灭菌从纯丙酮储液罐或80%丙酮储液罐过滤，然后压入三合一机。湿无菌粉在真空中加热干燥，水分含量合格后，将粉卸载粉碎。将粉状无菌粉末放入搅拌机中搅拌。然后将混合无菌粉末放入15L铝瓶，5 kg /瓶，按照规定取样，盖上盖子，从纯区域运出，放入成品的候车室，通过检验后贴上标签，放入纸箱，送到工厂成品仓库。

3制药工艺项目质量控制存在的问题

药品原料质量问题。当前，一些制药企业和企业在药品加工项目质量控制方面对药品原料控制和验证不足，导致药品原料质量达不到标准的问题。具体而言，一些制药公司缺乏药品质量控制意识，对药品技术项目的质量控制重视不够，导致原材料的表面检验，甚至缺乏质量检验环节。供方削减损耗和劣质产品，将劣质材料投入生产线，最后制药公司生产的药品质量达不到患者的疾病治疗要求。制药生产设备质量问题。中国人口众多，既是医药大国，也是药品需求量大的国家。药品需求量大，中国制药公司规模逐渐扩大。在现有技术条件下，我国制药业已经有了完善的药品生产流程，不仅提高了我国制药业药品生产的工业化水平，而且提高了药品效率，减少了人力资源的浪费。但与此同时，由于中国制药公司或医药单位药品设备的选择和管理方式不同，中国制药公司的药品水平参差不齐，药品质量无法保证。具体而言，药品生产设备的选择管理是指制药公司在实际药品加工项目中选择的药品生产设备，以及相关设备的清洁消毒。在实际生产过程中，由于生产设备参数选择不当，一些制药公司无法满足其目前的药品标准和要求。

4孢拉定生产质量控制以及设备改进策略

4.1原材料质量与生产环境的控制

制药公司在药品工艺设计初期进行市场调研时，通常要考虑原料供应成本、生产条件、实现工艺条件的难度、设备和环境保护等。但是，客户群的药品是病人，不合格的产品肯定会危害人们的健康和安全。因此，制药公司在供应原材料时应充分考虑采购成本，前提是原材料质量符合标准，稳定可控。原材料的质量控制也应从以前的“投入控制”转变为对原材料供应商的系统管理，如供应商流程变更管理、定期或不定期的供应商现场审计等。完善的供应商管理机制不仅有助于提高供应商稳定的供应能力，而且有助于制药公司稳定生产，从而给商品供应商和制药公司带来长期效益。此外，由于生产环境也会对药品质量产生很大影响，有必要规范和纠正药品生产环境，特别是车间风格的制药公司，这些公司应加大整顿力度。此外，应实时监测药品生产环境，建立良好的环境质量监测体系，不断加强企业对生产环境的关注，从而增强制药公司管理生产环境的积极性和信心。

4.2加强设备管理，提高药物生产技术水平

为了更好地满足企业药品生产的要求，制药企业应充分考虑设备生产模式和生产参数等生产要素，合理选择合适的生产设备，结合企业的实际药品生产情况，重视机器生产之间的协调与合作。同时，制药公司必须确保生产设备的有效性，保证设备在药房期间的正常运行，并进行定期检查和维护，以确保机械设备的使用功能能够最大限度地满足制药公司药品生产的质量要求。此外，制药公司必须根据GMP法规和温度控制、压差和气流的功能，定期严格地清洁、消毒和消毒其制药设备，以避免机器污染对生产过程中制药材料质量的影响。相关制药人员还必须不断更新自己的知识体系，不断追求和发展更先进的制药生产技术，努力提高药品水平。

结束语

概括地说，药品工艺项目的质量控制对保证药品质量具有重要意义。当前我国药品技术项目质量控制存在着法律、法规和质量体系、原材料控制、生产设备、药品技术水平和技术、药品人员综合素质等方面的不足。制药公司要实现药品技术项目的综合质量控制，提高药品技术项目质量控制的总体效果，就必须从以上五个方面采取针对性措施，切实加强药品生产质量的有效控制，从而确保药品质量和生产安全，为促进药品工业的稳步发展奠定坚实的基础。

参考文献：

[1]任瑞强.Z企业头孢类粉针剂产品共线生产风险评估与控制的研究[D].深圳大学，2019.

[2]张军立，头孢拉定及制剂生产新技术开发及应用.河北省，华北制药股份有限公司，2019-04-25.

[3]李文杰，曹桂僖.頭孢拉定合成工艺的优化[J].国外医药（抗生素分册），2019，40（01）：65-68.

[4]蒋翠媛.头孢拉定的生物酶催化法制备及结晶过程研究[D].河北科技大学，2018.

2945500783255