卵巢不同侧排卵对宫腔内人工授精妊娠结局的影响

王婉露，何晔，王逸冰，方媛，吴欢，贺小进，曹云霞，魏兆莲

(安徽医科大学第一附属医院妇产科，合肥 230022)

宫腔内人工授精(IUI)是指采用非性交方式将处理后符合标准的精液注入女性宫腔内，使精子和卵母细胞自然结合以达到使女性受孕的一种辅助生殖技术[1]。按照精子来源可分为来自丈夫的夫精人工授精(AIH)和来自第三方精子的供精人工授精(AID)。但至今IUI妊娠成功率仍在8%～22%之间难以突破，原因在于影响IUI妊娠率的因素繁多，如患者年龄、不孕年限、不孕类型、精液质量、体质量指数(BMI)、是否促排卵治疗、患者基础内分泌水平、子宫内膜情况以及人工授精的时间与技术操作等，其中也可能包括了卵巢不同排卵侧。已有研究表明排卵侧可能对卵母细胞的生育潜力产生影响，右侧卵巢的卵母细胞比左侧卵巢的卵母细胞受孕率更高；在接受辅助生殖助孕的患者中，右侧卵巢在排卵及卵泡发育上也较左侧有更高的反应性[2-3]。然而针对排卵侧对IUI妊娠结局的影响，国内外的研究较少。因此本研究收集2019年1月至2020年12月于我中心行IUI治疗患者的相关资料，对不同排卵侧妊娠情况进行比较，旨在探讨卵巢不同侧排卵对IUI妊娠结局的影响。

资料与方法

一、研究对象

回顾性分析2019年1月至2020年12月因不孕症在本院生殖中心行IUI治疗的507对夫妇共825个周期的临床资料。

纳入标准：女方年龄≤40岁；经临床综合诊断，符合WHO不孕症诊断标准；女方前期B超及子宫输卵管碘油造影或宫腹腔镜检查证实子宫腔正常、至少有一侧输卵管通畅，且行IUI周期优势卵泡侧输卵管通畅；男方精液检查操作参照WHO第5版人类精液检查与处理实验手册，术日前向运动精子总数不少于10×106/ml。

排除标准：未破裂卵泡黄素化患者；IUI日排卵期子宫内膜厚度<7 mm。

按照不同侧排卵将纳入周期分为左侧排卵组(392周期)、右侧排卵组(408周期)、双侧排卵组(25周期)。并根据IUI结局分为临床妊娠组(153周期)与非临床妊娠组(672周期)。

二、诊疗回顾

1.IUI方案：(1)女方月经规律及既往排卵正常者，行自然周期IUI：月经周期第10日左右开始行经阴道超声和有关激素水平联合监测卵泡生长发育，至优势卵泡直径达到14 mm时，每日监测卵泡直径及尿黄体生成素(LH) 峰，待出现LH峰行排卵前IUI，并于次日开始阴道超声继续监测排卵，若确定卵已排，则行排卵后IUI；或卵泡直径大于20 mm当日注射HCG 5 000～10 000 U，于注射后24～48 h阴道超声监测排卵，行排卵前后2次IUI。(2)既往月经不规律、卵泡发育障碍或多次自然周期未孕者根据患者不同情况行促排卵IUI：采用来曲唑(LE)、克罗米酚(CC)、人绝经期促性腺激素(HMG) 或联合方案促排卵治疗，具体用药根据个人体质调整用量。自月经周期第10日左右开始行经阴道超声和有关激素水平联合监测卵泡生长发育，至优势卵泡直径达到14 mm时，后续处理同自然周期。

2.精液处理：用于IUI的精子均经洗涤分离处理，前向运动精子总数不低于10×106/ml；用于AID的冷冻精液，复苏后前向运动精子率不低于40%。

3.黄体支持及妊娠确认：B超确定排卵后行黄体支持，予以口服黄体酮或地屈孕酮14 d。IUI术后14～16 d来院测血β-HCG。若β-HCG阳性(≥10 U/L)，则IUI术后第35天行B超检查，见孕囊和原始心管搏动确定为临床妊娠(包括异位妊娠)。

三、临床观察指标

患者一般资料包括年龄、不孕类型、不孕年限、BMI、基础激素水平、双侧卵巢体积及基础窦卵泡计数(AFC)；IUI方案相关资料包括周期方案、精子来源及处理后前向运动精子比例、IUI日子宫内膜厚度、排卵前卵泡直径、妊娠结局。

四、统计分析

结 果

一、基本资料

本研究共纳入507对接受IUI治疗的夫妇共825个周期的临床资料。其中临床妊娠153周期(18.55%)，活产142周期(17.21%)，早期流产11周期(1.33%)，双胎妊娠6周期(0.73%)。

二、IUI妊娠结局影响因素分析

1.根据是否临床妊娠分组分析：临床妊娠组153周期，非临床妊娠组672周期。统计结果显示，两组间年龄、不孕年限、不孕类型、IUI方案、精子来源及IUI日处理后前向运动(PR)精子比例、基础激素(LH、P)水平、排卵侧比较，均无统计学差异(P>0.05)；临床妊娠组BMI、基础FSH水平、排卵前卵泡直径、IUI日内膜厚度均显著高于非临床妊娠组(P<0.05)(表1)。

表1 临床妊娠组与非临床妊娠组差异性比较[(-±s)，n(%)]

2.按排卵侧分组分析：将纳入周期按照排卵侧分为左侧排卵组(392周期)、右侧排卵组(408周期)及双侧排卵组(25周期)。3组患者间年龄、不孕年限、不孕类型、IUI日子宫内膜厚度、精子来源及IUI日处理后PR精子比例、基础激素水平(LH、FSH、P)、排卵前卵泡直径及左侧AFC比较均无统计学差异(P>0.05)。临床妊娠率组间比较，双侧排卵组(20.00%)>右侧排卵组(18.63%)>左侧排卵组(18.37%)，但尚无统计学差异(P>0.05)；3组间早期流产率亦无统计学差异(P>0.05)；双侧排卵组多胎妊娠率(60.00%)显著高于单侧排卵组(总体2.03%，其中左侧1.39%、右侧2.63%)(P<0.05)(表2)。

表2 不同排卵侧组间差异性比较[(-±s)，n(%)]

三、Logistic回归分析不同排卵侧对IUI妊娠结局的影响

为研究排卵侧不同对临床妊娠的影响，我们将排卵侧纳入单因素Logistic回归方程，结果显示排卵侧与妊娠结局无统计学意义上的关联性：与右侧排卵相比，左侧排卵临床妊娠率[OR=0.92，95%CI(0.33，2.52)，P=0.86]、双侧排卵临床妊娠率[OR=0.90，95%CI(0.33，2.48)，P=0.84]均无显著性差异。

为控制混杂偏倚，本研究进一步将单因素分析P<0.25的因素(BMI、内膜厚度、基础FSH水平、排卵前卵泡直径、左侧AFC、右侧AFC)作为协变量纳入多因素Logistic回归方程。在调整上述影响因素后，结果显示不同排卵侧与临床妊娠不存在统计学关联：与右侧排卵相比，左侧排卵临床妊娠率[OR=0.82，95%CI(0.29，2.30)，P=0.71]及双侧排卵临床妊娠率[OR=0.83，95%CI(0.30，2.32)，P=0.72]均无显著性差异(表3)。

表3 不同排卵情况对妊娠结局影响的logistic回归分析

讨 论

在人类辅助生殖技术中，尽管IUI与IVF/ICSI相比，其临床妊娠率较低，但因其更接近于自然妊娠，且具有简单、经济、创伤小的优点，故仍有其独特的临床价值，并常常在临床上作为IVF前的最后尝试。诸多研究表明，女方年龄、不孕年限、不孕类型、治疗方案、基础激素水平等因素对IUI妊娠结局有不同程度的影响[4-5]，但目前针对卵巢不同侧排卵周期的IUI妊娠结局是否不同的临床研究较少，且结论并不统一。本研究在中国人群中对不同排卵侧与妊娠结局关系进行探索，以期对临床IUI工作提供一定参考。

统计数据表明，在825个IUI周期中，包括右侧排卵组408周期(49.45%)、左侧排卵组392周期(47.52%)、双侧排卵组25周期(3.03%)，其中右侧和左侧排卵大致相当。诸多研究表明，在人类、恒河猴及多数哺乳动物中，都有着右侧排卵的偏好性[6-7]。2000年Fukuda等[2]对856名正常女性及不孕女性排卵规律及卵母细胞生育潜能的一项回顾性研究中也发现在育龄期妇女中，右侧卵巢排卵率比左侧更高(55% vs. 45%，P<0.05)，但是机制尚不明确。女性卵巢发挥其正常功能的先决条件是卵巢血液供应充足。解剖学上，左右卵巢从等效的卵巢动脉接受动脉供血，但静脉引流方式不同，右侧卵巢静脉直接流入下腔静脉(IVC)，而左侧卵巢静脉流入左肾静脉，后者又流入IVC。有学者认为充足的血液供应会增加促性腺激素以及氧气和营养物质向靶细胞的输送，从而促进更有效的卵泡生长[3]。此外，有研究表明在重量、蛋白质和DNA含量方面，人类两性胎儿右侧的性腺比左侧的更发达；而且与睾丸的情况相比，卵巢中的差异大两倍[7]。因此，右侧更高的排卵率可能是右侧卵巢更有效的血管灌注，以及胎儿阶段建立的形态差异使右侧卵巢有着更大的基础卵泡池导致。本研究中左侧和右侧卵巢排卵率相当，这可能与纳入研究病例数与周期数的局限性相关，今后尚需要大样本、多中心研究来进一步验证。

左侧卵巢与右侧卵巢排卵的临床妊娠率在本研究中亦无统计学差异(18.37% vs. 18.63%，P>0.05)。2000年及2006年Fukuda等[2，8]相继发表研究称，来自右侧的卵母细胞比左侧更易于怀孕，具体表现为接受自然周期IUI和自然周期IVF治疗的不孕妇女右侧排卵的妊娠率(分别为13%和10%)明显高于左侧(分别为9%和6%)，但其潜在机制亦尚不清楚，可能与右侧卵巢上的黄体会增加雌二醇和睾酮的输出有关；并且研究发现在接受自然周期IUI及自然周期IVF治疗的患者中，连续两个周期由左侧卵巢排卵转向右侧卵巢排卵可增加怀孕的机会，但是关于为何右侧卵巢排卵形成的胚胎着床潜力增强的潜在机制和原因尚不清楚。多个研究[3，9-10]认为，由于右侧卵巢与左侧卵巢相比，局部盆腔因素存在着解剖差异，使得右侧卵巢能获得更好的血供，从而更有效的血管化并得到更好的营养物质。然而与上述结论不一致的是，在2008年的一项对789名接受IVF或ICSI治疗的卵巢健康的患者进行的前瞻性研究表明，右侧卵巢反应虽优于左侧卵巢反应，然而其妊娠率和植入率相似[9]。2019年一项纳入100名接受辅助生殖治疗的不孕妇女的前瞻性研究也表明，虽然右侧卵巢排卵者优质卵母细胞数量和卵母细胞受精率均较左侧卵巢排卵者高(P<0.001)，但左右卵巢排卵者获卵率和卵裂率并没有显著差异[10]。也有学者认为接受辅助生殖治疗的患者左右侧卵巢反应性并无明显差异[11]。但是现有研究仍多局限于回顾性研究，左右侧卵巢排卵是否影响IUI临床妊娠率仍有待前瞻性研究验证及探究其潜在机制。

本研究中，与单侧排卵组相比，双侧排卵组临床妊娠率(20.00%)高于单侧排卵组(左侧18.37%，右侧18.63%)，这可能与排卵个数增多，提高了卵母细胞受精的概率有关。但本研究双侧排卵组周期数较少，其提高妊娠率的临床证据并不充分，有待后续大样本研究进一步证实。与先前普遍认为的促排卵治疗可以提高IUI的临床妊娠率[12]不同，本研究中促排卵治疗并未显著提高临床妊娠率(自然周期17.23% vs. 促排卵周期20.05%，P>0.05)，反而多胎妊娠率显著提高(双侧组60.00% vs. 左侧组1.39%、右侧组2.63%，P<0.05)。这也与吴芸等[13]观点一致，考虑为促排卵治疗患者周期内成熟卵泡数目多于自然周期，而多卵泡同时发育是导致多胎妊娠的重要原因。提示在临床IUI治疗工作中，应谨慎采用促排卵治疗，根据病因针对性采用促排卵治疗方案，避免同周期多卵泡同步发育，若治疗周期多个卵泡同时发育，优势卵泡≥3个时则建议患者取消周期，以减少卵巢过度刺激综合征(OHSS)及多胎妊娠的发生，降低妊娠期母胎并发症的发生风险。

输卵管功能也是影响IUI妊娠率的一大重要因素。传统观念和研究表明输卵管梗阻侧优势卵泡行IUI会影响IUI妊娠率[14]，因此在本研究中排除输卵管梗阻侧优势卵泡发育周期，仅探究输卵管通畅侧优势卵泡发育周期及双侧输卵管均通畅周期。然而，近期一项研究表明梗阻输卵管同侧卵巢排卵的患者行IUI术后可获得与通畅输卵管侧卵巢排卵患者相似的妊娠结局[15]，表明梗阻输卵管侧卵巢排出的卵母细胞可被对侧通畅的输卵管“拾取”。进一步研究认为仅输卵管异常侧有优势卵泡，异常的情况为近端梗阻时，可以继续本周期IUI；若异常的情况为通而不畅或远端阻塞时则建议取消本周期IUI[14]。而我中心常规行IUI的指征中对仅输卵管梗阻侧优势卵泡发育的患者，建议取消周期，因此缺乏相应数据统计。我们期望在今后IUI中纳入此部分人群，为进一步深入研究卵巢不同侧排卵与IUI妊娠结局的关系做出贡献。

此外，在本研究纳入的可能影响IUI妊娠结局的因素包括BMI、内膜厚度、基础FSH水平、排卵前卵泡大小等。据先前研究[16-17]可知，超重和肥胖可能会通过影响卵母细胞质量、胚胎质量及子宫内膜容受性进而影响妊娠结局。Palatnik等[18]2012年的一项研究表明，当排卵前卵泡大小接近最佳时，较厚的子宫内膜会导致更高的妊娠率，且子宫内膜厚度与卵泡大小呈正相关。本研究中也显示妊娠组IUI日内膜厚度显著高于未妊娠组[(10.93±1.94) mm vs.(10.49±1.79) mm]，且妊娠组排卵前卵泡直径显著高于未妊娠组[(19.67±4.38) mm vs.(19.08±2.30) mm]。另外于鲁华等[19]认为，基础FSH水平与妊娠率呈负相关，而年龄增长是基础FSH水平增高的主要原因。本研究中妊娠组基础FSH为(7.23±2.13) U/L，未妊娠组为(6.78±1.76) U/L，考虑为纳入周期的女性平均年龄在妊娠组高于未妊娠组所致[(28.84±3.32)岁vs.(28.70±3.56)岁]。本研究中，女性年龄对IUI妊娠率并无显著影响，可能与本中心行IUI助孕患者整体较年轻[平均年龄(28.72±3.51)岁]，且年轻患者更愿意在IVF前尝试若干周期的IUI助孕有关。由于IUI妊娠的影响因素众多，在临床工作中，应准确评估患者的基本情况进行个体化治疗，合理应用人工授精并及时调整，改行其他助孕方式。

综上所述，当卵巢只有单侧有优势卵泡发育时，左侧或右侧排卵对IUI妊娠结局影响不大；当双侧均有排卵时，双侧排卵临床妊娠率较单侧排卵组提高，但多胎妊娠率亦显著增加。但由于双侧排卵组临床周期数较少，其支持增加临床妊娠率的临床证据仍待后续大样本研究证实。因此，临床上行IUI治疗的患者仅有单侧排卵周期时，在其他条件充分时则均可行IUI，且临床妊娠率并无显著差异；有双侧卵巢排卵时，应告知患者多胎妊娠风险，是否行IUI视情况而决策。

考虑本研究纳入人群的样本量有限且为回顾性研究，导致研究结果可能存在一定偏倚。后续研究应进一步完善实验设计，如开展临床前瞻性大样本研究。另外本研究也未纳入其它可能影响IUI结局的潜在混杂因素，如扳机情况、具体输卵管通畅程度以及已行IUI周期数等，这些有待于在未来工作中进一步研究。