急性冠脉综合征患者斑块侵蚀诊断的影像学进展

吕 萍，潘杭雨，胡可欣，林立龙，郭志刚

南方医科大学南方医院心血管内科，广东 广州510515

心血管疾病是造成全球死亡的主要原因［1］。缺血性心脏病导致的死亡大部分是由急性冠脉综合征（ACS）和心源性猝死引起［2］。既往我们对ACS发病机制的认知主要围绕“易损斑块”和“斑块破裂（PR）”，20世纪90年代初的尸检发现30%～50%的血栓与浅表斑块侵蚀（PE）有关［3-4］，此后关于PE与ACS发病机制的研究大量涌现［5-8］。截至目前，较为完善的理论认为，ACS发病机制主要包括PR、PE和钙化结节（CN）这3种病理类型［9］。与PR的ACS患者相比，PE的ACS患者更年轻、斑块负荷更低、传统的心血管疾病危险因素更少，更容易出现非ST段抬高型的ACS［10］。EROSION 研究表明，针对PE引起的ACS，抗栓治疗而非支架治疗可能是一种更为安全有效的治疗选择［11］。因此，PE的准确诊断十分重要。目前临床上诊断PE的手段包括光学相干断层扫描（OCT）、血管内超声（IVUS）、近红外光谱（NIRS）、冠状动脉计算机断层扫描血管造影（CCTA）等，本综述针对诊断PE的诊断手段的进展做一总结。

1 人体尸检研究的重要发现

20世纪90年代初，PE的识别最初浮现。彼时主要依赖于人体尸检这一病理学手段，最初的研究调查了冠状动脉血栓形成的潜在形态［4,12］。此前普遍认为，冠状动脉血栓的形成主要是由于易损斑块的破裂，而这些尸检结果主要来源于心源性猝死患者，结果提示并非所有患者都存在斑块破裂，简言之，部分患者的冠状动脉血栓有完整的纤维帽［13-15］。有学者通过对50例因冠状动脉血栓引发的心源性猝死病例进行了组织学研究发现，PE占研究病例的44%；与PR相比，PE更常见于年轻人和女性，管腔狭窄和钙化更少，巨噬细胞和T细胞聚集更少［4,16］。此外，PE患者动脉粥样硬化斑块的特点还包括：管腔表面不规则、存在内皮细胞剥脱，与破裂的斑块相比，它们富含细胞外基质成分而非脂质成分，具有更少的炎症细胞和更多的平滑肌细胞［10］。病理学研究表明，斑块侵蚀发生在富含平滑肌细胞和蛋白多糖的病灶上，并伴有浅表内皮剥脱［11］，这是最初医学界对PE的认识。经过30年的变迁和技术的发展，目前对PE的认识和诊断手段已经将病理学、分子特征、表型等联系了起来。

2 OCT

尽管冠状动脉粥样硬化斑块的尸检为我们进一步认识PE提供了深刻的见解，但是我们无法忽视那些存在PE但是未发生心源性猝死的患者，进一步研究活体内冠状动脉粥样硬化斑块至关重要。大多数存在PE的患者发生的ACS类型是非ST段抬高型心肌梗死，而它并不一定导致死亡［10］。血管内影像学的研究为PE的体内研究提供了机会。

PE的诊断手段中，目前最得到认可的是OCT，它使用近红外光可以直接观察不同的斑块成分［17-18］，空间分辨率（10～20 μm）比IVUS高10倍［6］，能够对斑块特征提供更多的信息。除斑块形态以外，还可以直接观察斑块的微观特征，包括纤维帽、微血管、血栓、炎症细胞和胆固醇结晶［19］。在ACS患者中，OCT显示罪犯病变处没有纤维帽的破裂则提示PE，其进一步明确诊断有赖于识别底层斑块完整的血栓；若血管腔没有血栓且表面不规则，或血栓下的斑块无法识别且没有脂质积累和远端钙化结节，则提示可能诊断为PE［10］（图1）。

图1 冠脉斑块的OCT诊断流程Fig.1 OCT diagnosis process of plaque

鉴于OCT在PE诊断中的准确性，以OCT作为工具手段研究PE 其他特征与ACS 关联的研究大量涌现。有学者对348例STEMI患者OCT定义的PE进行分析发现，半数以上的OCT定义的PE表现为＜75%的狭窄，纤维斑块和附近有分叉这两个因素与非严重狭窄的PE独立相关［20］。一项针对137例ACS患者的前瞻性研究发现，半数以上未置入支架的存在PE的ACS患者会在后续1月～1年的时间内新形成愈合斑块，并且新形成愈合斑块的患者管腔狭窄程度较低、血栓负荷较大［21］。此外，有学者使用OCT将115名ACS患者分为PR、PE和CN三组，分别比较了三者颈动脉粥样硬化的特点，结果提示与其他ACS患者相比，PE患者的颈动脉粥样硬化更少［22］，这一发现有助于进一步阐明PE独特的病理生理学机制。

分辨率高这一优点使得OCT成为识别PE的首选方式，但是由于其价格昂贵、设备新颖、操作复杂，在许多医疗机构并不太常用。同时，OCT在PE的诊断中也存在一定的局限性，最常见是在有叠加血栓的情况下，OCT会难以识别动脉粥样硬化斑块的形态特征［23］。不过，罪犯病变处的红色血栓对斑块可视化的干扰，可以通过反复的血栓抽吸术或数天的抗栓治疗改善［19］。引入OCT导管会增加远端栓塞的风险，且会影响部分斑块的形态。另外，若患者出现血流动力学障碍，需要简化流程尽快明确血管情况，这时也不适宜使用OCT。除此之外，扫描深度较浅、需要冠状动脉内注射造影剂进行图像采集，以及需要预成像等也成为OCT临床实践局限性的一部分［24］。

3 IVUS

相比于OCT，IVUS在冠脉斑块的临床评估实践中应用更为普遍。IVUS是一种基于导管的侵入性血管内成像技术，可以对血管和管腔尺寸以及动脉粥样硬化斑块的分布和形态进行纵向和横截面实时评估［25］。IVUS使用100～150 μm的分辨率从血管内部对动脉粥样硬化斑块和血管壁进行成像，它的分辨率较OCT低［26］，无法直接识别薄纤维帽（＜65 μm），因此目前认为IVUS无法准确识别PE。但是IVUS可以识别PR和CN，是临床实践中最为常用的血管内成像技术。

PR在IVUS识别中的成像外观变化多样，通常在ACS患者中，IVUS成像提示溃疡，并且在溃疡边缘有明显的纤维帽破裂残留物，但是血栓的存在可能会干扰IVUS对斑块破裂的检测［27］。除此之外，PR血管腔内膜的斑块负荷更大，并伴有来自脂质核心的声影，即所谓的衰减斑块［28］。关于钙化结节，IVUS是检测冠状动脉钙化沉积物最灵敏的体内方法，钙化沉积物主要特征为管腔表面凹凸不平、有明亮的回声、不规则的表面和声影等［29-30］。但是由于高频超声无法穿透钙，因此IVUS只能检测钙化沉积物的前缘，无法确定其厚度［27］，也无法识别隐藏于巨大脂质核心后方的钙化沉积物［25］。

IVUS能够实现血管结构可视化和血管重塑分析，但是其低分辨率和灰度表示的成像图不能有效地实现斑块表型可视化。近年来，这些缺点在被基于IVUS的各种衍生处理方法克服，包括虚拟组织学IVUS、集成反向散射IVUS等，其中使用最为广泛的是虚拟组织学IVUS［31］。尽管IVUS在冠脉斑块侵蚀方面的诊断作用有限，但IVUS是临床中识别易损斑块的最重要手段，并借此实现对患者的个体化预测、预防和治疗，甚至帮助术者确认最佳介入治疗方法［25］。有研究指出，IVUS指导下的经皮冠状动脉介入治疗的结果明显优于血管造影引导的经皮冠状动脉介入治疗［32-33］。

4 NIRS

NIRS与IVUS结合（NIRS-IVUS）是近些年开发的双式血管内成像技术［24］。病理学研究表明，脂质是易损斑块的关键成分，PR通常具有较大的脂质核心，而PE则一般没有脂质核心，即使有也是厚纤维帽包裹下的小脂质核心［34］，而NIRS 可以识别脂质组合物［35］，因此NIRS-IVUS相结合使既往IVUS对PE的评估作用更进一步，既可以评估冠状动脉斑块的形态，又可以评估其组成。有研究已证实，与单独使用任何一种技术相比，NIRS-IVUS组合可以显著改善离体冠状动脉纤维粥样硬化的识别［36］。

在NIRS-IVUS中，冠脉内的胆固醇被量化为脂质核心负荷指数（LCBI)，定义为从NIRS测量得到的化学图中获得的有效像素分数乘以1000所得到的值；4 mm内的最大LCBI（maxLCBI4mm）定义为罪犯病变中任意4 mm 区域的最大LCBI 或者任何4 mm 段上的最大LCBI［37］。有学者对244名急性心肌梗死患者进行研究，以OCT对PE的诊断为标准，探索了NIRS-IVUS对PR、PE、CN的识别作用，结果提示，通过评估钙化点、斑块空腔和maxLCBI4mm可以准确判别动脉粥样硬化斑块的不同类型，与PR和CN相比，PE的maxLCBI4mm显著降低［24］。一项调查非罪犯冠脉血管LCBI与4年随访期间不良心脏结局之间关系的研究提示，LCBI值与冠心病患者不良心脏结局的发生率显著且独立地相关［38］，这一研究极大地肯定了NIRS在预后方面的价值。此前，ATHEROREMO-IVUS研究表明，IVUS衍生的成像参数可预测主要心血管不良事件［38］。NIRS和IVUS两种成像技术的结合有希望为ACS患者提供更多的预后价值。

量化脂质积累程度、即使在存在血栓的情况下也能准确测量脂质成分，这都是NIRS相较于IVUS和OCT的优势所在。除了鉴别斑块类型，NIRS还被用来研究降脂治疗对脂质核心及含脂质核心的斑块数量的影响［36,38］，这将有助于改善冠心病的风险分层和管理。但是，由于NIRS也是一种基于导管的冠状动脉内成像技术反射光谱，因此临床操作仍较为复杂［38］。

5 CCTA

多年来，冠状动脉斑块成像仅限于基于冠脉内导管的方式，上述方式昂贵且耗时耗力，并且有导致并发症的危险，也不适合重复成像以观察斑块进展，CCTA成为解决上述限制的最有希望的成像方式。然而CCTA其实是一种非常粗糙的成像方式，在最佳临床成像条件下，所有空间维度的分辨率均为0.5 mm，这显然不足以区分斑块中的纤维帽和脂质核心等成分［39-40］，因此CCTA无法评估纤维帽厚度，也根本无法轻易识别PR和PE。

但是，PR患者的CCTA图像特征已经在ACS患者罪犯病变中得到了证实，其特点包括：非钙化斑块、血管扩张性重塑、斑块面积大、斑块衰减低（提示富含脂质的斑块）以及点状钙化［41］。与PE相比，PR中的低衰减斑块和点状钙化更频繁，并且正性血管重塑指数更大［41-43］。虽然CCTA无法直接识别PR和PE，但它是ACS诊断和预测预后的重要工具，因为CCTA能够以非侵入性方式对所有主要冠状动脉及其分支的动脉粥样硬化斑块负荷进行全局评估，从而识别出高风险个体［40］。

除了斑块本身的CCTA成像特征，一项研究首次提出了将CCTA和血管炎症相结合来评估斑块的方法［44］，因为血管炎症在PR中发挥关键作用，而炎症在PE中的作用尚未明确。研究使用冠状动脉周围脂肪组织衰减来比较PR和PE之间的冠脉炎症水平，结果提示无论是罪犯病变处的斑块还是罪犯血管，PR的冠状动脉周围脂肪组织衰减都比PE更高，除此之外，PR患者的3支冠脉血管平均冠状动脉周围脂肪组织衰减也显著高于PE患者［44］。通过冠状动脉周围脂肪组织衰减来比较PR和PE患者的冠脉炎症水平使得PE的影像学评估向无创领域迈进了一大步，但目前仍有待更多的大样本研究进一步证实。

6 生物标志物

尽管目前有OCT、IVUS、NIRS、CCTA等多种血管成像方式（表1），但是由于有创性、分辨率低、操作难度大、费用昂贵等限制因素，临床实践应用并不广泛。实验室检查和典型的生物标志物仍旧是确认斑块类型最为简便的手段。研究表明，斑块侵蚀与参与透明质酸代谢的血流紊乱有关，其斑块特点是透明质酸和蛋白聚糖浓度较高，表现出稳定性相关的形态特征［19,45］。有研究发现，与破裂相比，低水平高分子透明质酸与斑块侵蚀相关［46］。穿透素-3是一种血管炎症的生物标记物，有研究证实了罪犯斑块的形态和与穿透素-3相结合增强了对主要心血管不良事件的预测能力，这将有助于更好地识别高危患者［47］。有研究指出，在斑块侵蚀患者中，前蛋白转化酶枯草溶菌素9与罪犯病变的血栓特征相关，但是由于缺乏临床和基础证据，仍需进一步研究来证实前蛋白转化酶枯草溶菌素9与血栓类型、血栓体积等具体特征相关［48］。由于目前研究所涉及的生物标志物特异性低、检测手段不便捷，因此仍然没有公认的提示斑块侵蚀的生物标志物。

表1 不同诊断手段的特点对比Tab.1 Comparison of the characteristics of different diagnostic methods

综上所述，PE患者无需经冠状动脉介入治疗即可得到治疗这一发现开启了ACS精准医学的新纪元，因此PE的准确识别显得尤为重要，先进的血管内成像为光学活检提供了条件，使得我们能够对患者冠状动脉斑块进行广泛而准确的表型分析。在临床实践上，准确而快速的识别需要依靠OCT，易损斑块和高危患者的简易鉴别有赖于IVUS；在临床研究中，能够量化脂质积累的NIRS和能够反复观察实施的CCTA则成为必不可少的研究辅助手段。没有一种方式是完美的，但是各种血管内成像技术乃至生物标志物的发展仍旧为评估冠脉斑块特征和个体风险预测提供了手段，未来斑块侵蚀诊断技术的发展也仍旧离不开病理生理学和组织学的发展。