轻度认知功能障碍脑结构与功能MRI研究进展

王 丰，胡赛琴，李 莎，李晓陵，林 楠，乔英博，吕 静，张 仪，曹丹娜

1黑龙江中医药大学附属第一医院CT磁共振科，黑龙江 哈尔滨 150040；2黑龙江中医药大学研究生院，黑龙江哈尔滨150040

阿尔茨海默病（AD）进行性造成脑神经不可逆转地损伤，使患者出现记忆、思考、学习、行为等能力不同程度异常。一旦发展为AD将无法恢复认知功能，但在AD早期进行干预治疗能够延缓病情发展甚至能够恢复认知功能［1］，早期诊治对于AD的防治是最关键的，也是最有价值的。临床上将出现与年龄不相符的记忆力缺损症状，但尚不能诊断为AD的一组综合征，定义为轻度认知功能障碍（MCI）［2］，此类患者是进展为AD的高危人群。目前对MCI的诊断仍以患者主诉、临床表现和神经心理学量表评价为主要依据，故存在误诊、漏诊，延误病情，错失治疗黄金期的可能。

近年来，MRI技术日益先进，包含多个序列组合，如结构磁共振成像（sMRI）、功能磁共振成像（fMRI）、扩散张量成像（DTI）、动脉自旋标记（ASL）和质子磁共振波谱分析（1H-MRS）。MRI技术的优点为可以无创且无辐射地观察MCI患者在疾病进展过程中结构和功能的变化［3］，而且能够提供了解病理变化的具体分布位置信息，这是其他检查方法所做不到的。MRI技术为MCI的早期检测、分类、追踪病情变化和发病机制提供影像学证据，对于延迟或阻止MCI向AD的转变具有至关重要的意义。

1 sMRI

sMRI的成像原理是利用了人体组织间氢质子的弛豫特性不同，例如大脑不同组织的自由水含量不同，所以脑部不同组织在sMRI 的灰度特征具有特异性。sMRI由于易得性和高空间分辨率，可揭示广泛的大脑区域结构的异常，故在临床中广泛运用。已经有大量的研究旨在识别对诊断MCI、预测MCI向AD进展的有利影像学生物标志物。以往大多数研究认为内侧颞叶和海马/内嗅皮质的灰质萎缩是诊断、分类MCI和AD的有效生物标志物［4-6］，同时也是预测不同亚型MCI是否进展为AD的可靠生物标志物［6］。一项研究发现MCI患者的情景记忆受损与内嗅皮层厚度、海马旁回和海马体积减少相关，且情景记忆受损程度与内嗅皮层厚度、海马旁回和海马体积减少具有相关性［7］；另一项研究同样说明了MCI患者在左侧颞叶、丘脑和后扣带回显示出与年龄相关的灰质体积加速减少，并与记忆力和注意力表现显著相关［8］。上述脑区结构异常与认知功能受损相关，进而更好地解释了MCI的病理机制。但也有一些学者不支持将海马体积或内侧颞叶萎缩作为诊断MCI的证据，建议将神经心理学测试与脑脊液标记物、MRI或PET等成像技术相结合以评估MCI［9-11］。近年来，学者们将sMRI与其他生物标志物融合，显著提高了早期识别MCI的能力。有学者将sMRI与脑脊液标记物、载脂蛋白ε4等位基因和认知评分组合，这种组合显示出早期识别MCI的巨大潜力［12］，并且在以上组合的基础上结合极限学习算法对AD和健康受试者的分类准确率为97.31%，对MCI和健康受试者的分类准确率为91.72%，对AD和MCI的分类准确率为87.91%，对MCI转换型和非转换型的分类准确率为83.38%。这说明将sMRI与机器学习方法结合极大程度地提高了AD、MCI的诊断性能，也增强健康人群、MCI和AD之间的区分度，有效地预测MCI向AD的转化。

sMRI能够可靠地测量脑体积、面积、皮质厚度和曲率，已被广泛用于诊断、分类，预测从正常衰老到AD的疾病过程。但sMRI扫描对于微观结构变化不敏感，为了提高诊断、分类，预测效果，许多研究致力于融合不同类型的数据，如不同影像成像技术、生物标志物、机器学习方法和认知评分量表。

2 fMRI

fMRI技术通过采集血氧水平依赖性信号的变化，分析大脑功能活动。fMRI技术利用了T2WI信号对机体血氧水平的敏感性，因氧合血红蛋白为抗磁性，对于质子弛豫影响小，而脱氧血红蛋白是顺磁性，能引起T2WI信号减弱。当大脑区域神经活动活跃时，该区域的血流量增加，氧合升高，脱氧血红蛋白含量降低，从而出现T2WI信号增强现象。fMRI技术包含任务态和静息态，任务态功能磁共振（task-fMRI）指被试者执行某一任务时采集相关的磁共振图像，反映脑功能的即刻效应。相较于task-fMRI，静息状态功能磁共振成像（rsfMRI）无需受试者执行任务，即可反映静息状态下的生理和病理的大脑自发活动。其中局部一致性（ReHo）、低频振幅（ALFF）、功能连接（FC）以及图论等分析方法已被用于研究MCI的诊断、预测和揭示其潜在病理过程。

ReHo或ALFF作为评价静息状态脑功能活动的重要分析方法，一些研究将其用于MCI的研究中。有学者报道随着时间推移，MCI患者右侧壳核ALFF异常，并与记忆力、β-淀粉样蛋白/磷酸化Tau蛋白比值显著相关［13］；还有研究提到MCI患者在认知功能相关脑区出现ReHo减弱与增强，ReHo减弱表示脑区功能受损，ReHo 增强理解为对功能受损脑区的补偿作用［14-15］。ReHo或ALFF分析方法有助于MCI诊断与理解其病理机制。默认模式网络（DMN）是rs-fMRI研究最多的脑网络。DMN的FC与老年人的记忆相关，随着年龄的增长，网络间的功能活动也发生了变化［16］。早期的rs-fMRI研究表明，MCI患者DMN内部FC改变［17］，且DMN与其他脑区的FC也发生异常［18］；此外，DMN与其他静息态脑网络之间的FC也发生改变，如辅助运动网络、视觉网络等［19］。海马与记忆的编码、存储和检索等功能紧密相关，是MCI研究的重点脑区，研究表明海马与其他脑区［20］和海马亚区［21］间FC发生显著变化，且与认知功能异常关系密切。图论分析法已被证明是一种有效的方法来识别精神和神经疾病的脑网络改变［22］，广泛运用于AD和MCI患者脑功能网络的分析。有研究联合FC和图论拓扑度量分析MCI患者的脑网络，认为MCI患者大体上网络整合和传输能力下降，少部分区域变异增强，局部异常增强可能是为了维持认知水平而发挥补偿作用［23］。图论分析法与机器学习相结合对于预测MCI患者是否进展为AD的正确性显著提高。有学者将图论分析与机器学习方法相结合以评估MCI患者脑网络，对非转换型MCI和转换型MCI进行分类，其准确性、敏感度、特异性分别为91.4%、83.24%和95%，证明图论分析与机器学习方法相结合在AD早期分类、诊断方面的潜力［24］。脑区间异常的FC与MCI病理过程紧密相关，研究MCI患者脑区间FC为MCI早期诊断和发病机理提供一定的影像学证据。

基于task-fMRI已被广泛用于探索不同认知任务中脑功能活动的变化。一些task-fMRI研究表明，MCI患者在记忆任务过程中，扣带回和海马激活［25］，考虑为代偿作用。还有研究报告aMCI患者在编码、识别阶段表现出额叶、顶叶和视觉皮质明显去激活，但背景网络中的局部效率提高，认为局部效率提高是为了补偿视觉空间工作记忆受损，以达到aMCI患者保持正常认知功能［26］。以上证据表明MCI患者存在代偿机制以保持机体的认知功能。

无论是rs-fMRI还是task-fMRI对MCI病理机制均提供了独特见解，为今后的临床和科研提供了理论基础。但它存在以下局限性：包括成像时间长、易出现伪影，还有血氧水平依赖性信号变化可能是因为血流动力学的改变，不能完全理解为神经活动引起的。

3 ASL

ASL使用磁性标记的动脉血液作为内源性示踪剂来量化脑血流量（CBF），具有无创、采集时间短、无需放射性示踪剂或其他造影剂的优点。ASL的机理是：动脉血液在进入大脑之前就被磁性标记，通过标准的MRI成像序列测量血流，以此评估脑组织血液灌注情况。研究证实ASL测量MCI患者的CBF降低，且下降程度与AD患者、健康受试者之间存在差异［27-28］。CBF降低可能是神经退行性变的早期标志，因为脑低灌注对β-淀粉样蛋白的清除减少，导致淀粉样斑块和神经原纤维缠结的积累，这进一步损害了血管功能并加剧了CBF的减少［29］，形成恶性循环，结果可能会干扰大脑功能，加剧认知衰退。在动物实验方面相关研究也证实：通过脑血管生成增加和脑毛细血管密度提高以达到CBF提高，有助于脑功能改善［30］。也有研究报道MCI患者存在高灌注模式，认知能力受损的载脂蛋白等位基因ε4携带者在内侧额叶、外侧颞叶、顶叶皮质、岛叶和基底神经节中测得CBF较高［31］；也有研究得出类似结果，并且与认知功能之间存在显著关联［32］。此时高灌注模式可能反映了神经活动代偿性增加，以抵消认知能力下降。有学者更进一步研究发现，CBF不仅与认知功能紧密相关，而且能够敏感地预测认知功能的未来发展趋势［33］；但另一项研究认为CBF与认知功能无显著的关联［34］。鉴于CBF与认知功能之间的关系存在不同看法，今后还需进一步探究两者之间的关系。

总的来说，ASL检测CBF可以作MCI临床诊断的生物标志物和认知评估的参考指标，值得进行更深入的研究运用。但也存在不足，一是在临床中运用缺乏统一标准，最终获取的结果存在争议；另一个缺点是其低信噪比，导致图像质量下降。

4 DTI

DTI对组织结构内的水分子扩散速率具有无比的敏感性，其基本原理是：组织中水分子扩散程度取决于细胞膜的类型、结构、完整性。当细胞膜破坏时，水分子扩散不受到细胞膜的限制，则扩散系数增加。因此扩散系数经常被用来说明组织的病变和退行性改变。DTI是目前唯一可以显示和识别活体脑白质微观结构病变的一种无创技术。较于sMRI只有到中-晚期痴呆阶段才能够发现脑萎缩，DTI在痴呆早期就能发现脑白质改变，所以DTI无疑是神经影像检查的重要补充。其中分数各向异性、平均扩散率、平均弥散表观扩散系数是DTI常用的参数。研究证实脑白质分数各向异性下降和平均扩散率升高是脑白质损伤的早期指标，并且是MCI认知功能下降的早期迹象［35-36］。有研究发现较于正常认知对照组，MCI患者DTI指标与认知功能、执行能力的相关性更显著，说明MCI患者更容易受到脑白质微结构损伤影响［37］。大多关于DTI 的研究说明了MCI患者的海马、穹隆、扣带回和胼胝体等部位白质损伤与认知功能相关，并且对于预测MCI人群认知下降方面具有参考价值［38-41］。虽然大多数研究都报道MCI患者在海马、穹隆、扣带回和胼胝体等部位白质受损，但具体的脑区存在差异，考虑与MCI异质性有关［42］。此外还有研究报道，DTI对β-淀粉样蛋白阳性MCI患者与β-淀粉样蛋白阴性MCI患者的分类提供了接近80%的准确性［43］；另一项研究将机器学习方法与DTI检查相结合，对于区分β-淀粉样蛋白阳性和阴性MCI患者同样得出较高的准确性，并且在区分β-淀粉样蛋白阳性MCI患者与健康老年人的准确率高达77%［44］。以上研究说明了DTI对MCI的早期识别和病情评估、预测均有价值。

DTI技术可以揭示神经退行性疾病的脑白质结构损伤，已被应用于研究AD和MCI患者的脑白质微结构改变。但DTI技术对运动特别敏感，容易产生伪影，从而扭曲结果，而且扫描时间长会增加伪影的概率，这也是DTI技术的不足之处。

5 1H-MRS

1H-MRS能够在避免电离辐射和无创的情况下，从微观角度研究大脑组织能量代谢和生化改变。1H-MRS通过常规磁共振成像原理和化学位移对脑代谢物进行了定量测量，常用的指标有N-乙酰天冬氨酸、肌酸复合物、和肌醇等。N-乙酰天冬氨酸在成熟的神经元、树突和轴突中含量丰富，是评估神经细胞受损和代谢异常的生化指标；肌酸复合物作为神经细胞能量代谢的底物，反映了神经细胞的能量存储和代谢情况；肌醇在神经胶质细胞中的含量高，对神经胶质细胞的渗透压发挥重要的调节作用。N-乙酰天冬氨酸、肌酸复合物、和肌醇等脑代谢物的数值及它们之间的比值被认为是AD患者脑功能障碍的潜在生物标志物［45］。临床上通常借助生物学标志物协助诊断，检测病情变化，评估疗效和预后，预测哪些人可能从认知功能正常状态转变为MCI或从MCI 进展为AD。荟萃研究分析提出2 项结论：对于MCI研究涉及全脑各个部位，其中被研究最多的区域是后扣带回和海马；大多数研究结果均表示，MCI患者与健康对照组相比，代谢物水平异常，只有少数研究未发现两组之间存在差异［46］。有研究发现MCI患者后扣带回N-乙酰天冬氨酸浓度变化先于其白质结构改变，对于MCI的早期筛查价值更大［47］；另一纵向研究也得出类似的结论［48］。但也有研究认为海马旁回的N-乙酰天冬氨酸/肌醇比率能区分出健康老年人和MCI以及MCI和AD，而且在预测MCI患者进展为AD的可能性上也显示出很高的准确性［49］。一项关于中国MCI患者脑代谢的相关研究表明：MCI患者在海马和后扣带回代谢物水平与认知功能评分存在相关性；在区分正常认知老年人群和MCI患者，左海马的N-乙酰天冬氨酸/总肌酸复合物比值临界点为1.195，其敏感度、特异性分别为72.5%、80.3%，右海马的N-乙酰天冬氨酸/总肌酸复合物比值临界点是1.19，其敏感度、特异性为75.4%、80.3%［50］。这项研究结果对于早期MCI筛查、诊断提供一定的参考价值。

总之，1H-MRS检查有利于MCI早期筛查、协助诊断和预测病情，在认知功能相关脑区异常的1H-MRS指标可能是MCI的早期预警信号。虽然磁共振波谱能够在不暴露于电离辐射的情况下，进行非侵入性研究脑组织代谢情况，但其灵敏度低，限制其在临床中用于AD和MCI的诊断。

6 小结与展望

随着中国老年人口逐年递增，我国的AD患者人数也呈上升趋势，这将给公共卫生和国民经济生活造成巨大压力。加之AD起病隐匿，多数患者早期毫无症状，但进展为AD时，再治疗就为时已晚。基于以上情形，突显出早期发现与治疗的重要性。为了更早地诊断和治疗AD，人们从遗传学、病理组织学和医学影像学等多个角度对MCI的诊断、分类和预测进行了研究。其中在影像学方面，MRI技术能够在MCI阶段发现脑结构、功能异常，促进MCI的诊断、分类，和对高危MCI患者提供早期预警信号，进而作出合理的治疗决策，延缓或甚至阻止MCI发展为AD。

MRI在MCI早期诊断和预测方面取得了一定进展，但也存在一些争议和不足，仍需不断完善和深入。首先，大多研究为横向研究，缺乏进一步的长期追踪，不能探究疾病发展过程中认知水平与大脑功能、结构之间的演变关系，今后要注重开展长期的随访研究。其次，研究样本量较小，只能作为探索性分析，后期研究需进一步多中心合作，增加样本数量，减小研究结果的偏差。最后，因大脑功能、结构极其复杂以及各项检查技术有其专长和缺点，不能做到面面俱到，所以在今后的研究中，应在多模态融合下，进行全方位、多角度地研究脑功能、结构的改变，为提高MCI的诊断、分类效能和揭示MCI的发病机理提供影像学依据。

虽然将MRI多模态相融合的愿景是美好的，但考虑到MRI经济成本高，将多项MRI检查相结合的想法在临床中不大可行，因此今后研究应致力于制定一组诊断效能佳，并且价格低的标准化MRI检查方案。此外，MRI检查还可与其他评估策略相结合，如神经心理学评估、基因组学、行为测量、实验室检查和人工智能等方法，以进一步提高MCI评估、诊断的准确度。