HBV-ACLF患者血清FT3水平变化及其临床意义探讨*

张 剑，陈 煜，段钟平

慢加急性肝衰竭(acute-on-chronic liver failure，ACLF)是指在慢性肝病基础上出现的急性肝功能恶化，伴随器官功能衰竭和高短期病死率的复杂临床综合征[1]。乙型肝炎病毒相关慢加急性肝衰竭(hepatitis B virus related acute-on-chronic liver failure，HBV-ACLF)是我国最主要的ACLF类型，短期病死率高[2]。目前，除肝移植外，尚无有效的治疗方法治疗ACLF患者。因此，早期预测患者预后非常重要。常用的评估病情严重程度的方法大多基于多个脏器的自身功能评估方法，如终末期肝病模型(model for end-stage liver disease， MELD)评分[3]纳入了总胆红素(total bilirubin，TBIL)、凝血酶原时间(prothrombin time，PT)、血清肌酐(serum creatinine，Cr)、肝硬化类别等4个因素。慢性肝衰竭-序贯器官衰竭评估模型(chronic liver failure-sequential organ failure assessment，CLIF-SOFA)[4]纳入了TBIL、肝性脑病(hepatic encephalopathy，HE)、Cr、PT或血小板、平均动脉血压、脉搏血氧饱和度等6个因素。但它们在评估预后的准确度和临床应用便捷性方面存在一定的局限性。甲状腺激素的合成、代谢和排出等过程均与肝脏有关。肝细胞受损将会影响血清甲状腺激素水平[5]。同时，肝脏也是甲状腺激素的目的器官之一。甲状腺激素水平变化也会影响肝功能[6]，这为应用甲状腺激素水平评估肝病患者病情严重程度提供了可能性。研究提示，血清甲状腺激素水平可作为评价肝功能和判断ACLF患者预后的一项指标[7]。本研究采用回顾性队列观察方法探讨了HBV-ACLF患者血清游离三碘甲状腺原氨酸(free triiodothyronine，FT3)水平与病情严重程度的关系，以为临床应用FT3评估患者病情严重程度提供依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象 2018年9月～2020年2月首都医科大学附属北京佑安医院住院的HBV-ACLF患者136例，血清HBsAg阳性，符合中华医学会制定的《肝衰竭诊治指南(2018年版)》[1]的诊断标准。排除标准：(1)年龄小于18岁；(2)合并其他肝炎病毒感染；(3)影像学和病理学检查发现肝脏或肝外肿瘤；(4)妊娠；(5)存在弥漫性血管内凝血、心、脑、肾、呼吸功能衰竭、垂体和甲状腺疾病者；(6)3个月内曾应用过甲状腺激素或糖皮质激素，或普萘洛尔等影响甲状腺功能的药物者。本组合并肝癌6例、肝衰竭前合并心功能、肾脏功能衰竭5例、3个月内曾应用过甲状腺激素或糖皮质激素3例。最终纳入患者122例。全部患者签署知情同意书。

1.2 HBV-ACLF并发症的诊断标准 HE的诊断符合West Haven诊断分期标准[8]；HBV自发激活的诊断标准[9]：排除其他原因，1个月内血清丙氨酸氨基转移酶(alanine transaminase，ALT)升高>5 ULN，且血清HBV DNA>1×103IU/ml；急性肾损伤的诊断符合2015年国际腹水俱乐部更新的指南的标准[10]；食管、胃底静脉曲张破裂出血诊断符合《肝硬化门静脉高压症食管、胃底静脉曲张破裂出血诊治专家共识(2019年版)》标准[11]；自发性细菌性腹膜炎(spontaneous bacterial peritonitis，SBP)诊断符合《肝硬化腹水及相关并发症的诊疗指南》标准[12]；药物性肝损伤诊断符合《药物性肝损伤诊治指南》标准[13]；休克诊断符合脓毒症和脓毒性休克第三次国际共识定义标准[14]；肺部感染诊断符合《中国成人社区获得性肺炎诊断和治疗指南(2016年版)》标准[15]。

1.3 实验室检测 使用雅培 i2000SR 全自动化学发光分析仪检测血清FT3水平(正常参考值为2.63～5.70 pmol/L)；使用日本Sysmex XE-2100型全自动血细胞分析仪测定白细胞和血小板计数；使用日本Olympus AU 5400全自动生化分析仪检测血生化指标；使用美国ACL TOP 700型自动凝血分析仪测定凝血酶原时间，计算国际标准化比率(international normalized ratio，INR)；使用7500 qT-PCR仪检测血清HBV DNA。

1.4 评价指标 应用MELD评分[3]评估患者病情严重程度。

2 结果

2.1 一般资料 本研究纳入HBV-ACLF 患者122例，男性100例，女性22例；年龄为55.74±11.07岁；其中基础肝病为慢性乙型肝炎45例(36.9%)，肝硬化77例(63.1%)；血清HBeAg阳性52例(42.6%)；肝衰竭早期45例(36.9%)，中期46例(37.7%)，晚期31例(25.4%)；并发HE 69例(56.6%)，急性肾损伤17例(13.9%)，急性呼吸衰竭13例(10.7%)，休克5例(4.1%)；诱发因素为HBV再激活32例(26.2%)，戊型肝炎病毒感染2例(1.6%)，EB病毒感染1例(0.8%)，肺部感染10例(8.2%)，药物性肝损伤8例(6.6%)，大量饮酒9例(7.4%)，SBP 46例(36.7%)，食管胃底静脉曲张破裂出血10例(8.2%)，无明显诱因3例(2.5%)；全部患者均接受核苷(酸)类似物口服抗病毒治疗，其中常规应用恩替卡韦65例(53.3%)，应用恩替卡韦1.0 mg/d 7例(5.7%)，应用富马酸替诺福韦酯25例(20.5%)，应用恩替卡韦联合富马酸替诺福韦酯14例(11.5%)，应用富马酸丙酚替诺福韦25 mg/d 11例(9.0%)。

2.2 HBV-ACLF患者血清FT3水平分析 入院时全部患者血清FT3水平为(2.58±0.17)pmol/L，其中FT3水平正常者24例(19.7%)，低于正常者98例(80.3%)；男性和女性FT3水平分别为(2.58±0.55)pmol/L和(2.53±0.49)pmol/L(P= 0.56)；慢性乙型肝炎组和肝硬化组FT3水平分别为(2.54±0.52)pmol/L和(2.59±0.56)pmol/L(P= 0.35)；肝衰竭早期组、中期组、晚期组分别为(2.73±0.57)pmol/L、(2.55±0.49)pmol/L和(2.29±0.42)pmol/L(P< 0.001)；MELD<30、30≤MELD<40、MELD≥40组血清FT3水平分别为(2.77±0.14)pmol/L、(2.32±0.13)pmol/L和(2.08±0.09)pmol/L(P<0.001)，提示随着衰竭器官数量的逐渐增多或MELD评分升高，血清FT3水平逐渐降低。

2.3 多因素线性回归分析 应用多元线性回归分析发现血清总胆红素、sCr和INR严重影响血清FT3水平(表1)。

2.4 Logistic回归分析 根据MELD评分高低将患者分为MELD<30分组和MELD≥30组。以MELD评分为因变量，将FT3、ln[TBIL(mg/dl)]、ln[Cr(mg/dl)]、ln[INR]作为自变量，行单因素二元Logistic回归分析，结果提示MELD评分严重影响血清FT3水平(表2)。

表1 多元共线性分析

表2 Logistic回归分析

2.5 血清FT3预测MELD评分的效能 将MELD<30分赋值为1，MELD≥30分赋值为2，分别绘制FT3、ln(TBIL)、ln(Cr)和ln(INR)的ROC曲线。结果显示FT3(1-AUROC)为0.739(0.686～0.792)，而ln(TBIL)、ln(Cr)和ln(INR)的AUROC分别为[0.748(0.696～0.800)、0.632(0.562～0.702)和0.933(0.903～0.963)，P<0.001]，提示血清FT3预测MELD评分高的效能仅次于INR，而与血清总胆红素相当(图1)。

图3 血清FT3、总胆红素、肌酐和INR预测MELD的ROC曲线

3 讨论

本研究发现，在早期、中期和晚期HBV-ACLF患者，随着肝损伤加重，血清FT3水平逐渐降低。ACLF患者血清FT3水平随肝功能恶化进行性降低[7]。可能的原因有：(1)脱碘酶是一组与甲状腺激素合成、释放密切相关的氧化还原酶，主要表达于肝、肾等组织。肝功能严重受损时，5'脱碘酶活性降低，影响肝细胞中总四碘甲状腺原氨酸(total tetraiodothyronine，TT4)转化为总三碘甲状腺原氨酸(total triiodothyronine，TT3)；(2)在很大程度上，血清TT3和TT4水平的维系依赖于甲状腺激素结合蛋白水平。甲状腺结合球蛋白(thyroid binding globulin，TBG)和白蛋白等主要在肝脏合成[16]。在肝功能衰竭时，TBG和白蛋白合成降低，且机体在应激状态下，TBG分解加速，均可导致甲状腺激素结合能力下降，引起血清TT3和TT4水平降低。血液FT3与TT3保持动态平衡，故FT3随之降低[7,17]。

尽管东西方对于ACLF的认识存在差异，预后评估模型也不尽相同，但学者们均认为，患者受累脏器越多，MELD评分、CLIF-SOFA评分、CLIF-OF评分、AARC评分越高，预后越差[3,4,18]。本研究显示，患者血清FT3水平随着衰竭器官数量的逐渐增多或MELD评分升高，血清FT3水平逐渐降低，提示FT3可能成为反映疾病严重程度的指标。既往研究发现，甲状腺功能减退与HE发生明显相关，且HE分期越高，患者病死率也越高[17,19]。甲状腺功能减退也是危重症患者发生急性肾损伤的独立危险因素[20]，且与预后明显相关。在ACLF发生的病理过程中，肝细胞大量死亡刺激免疫介导的肝脏病理损伤，炎症激活后引发的全身炎症反应综合征是肝衰竭致多器官衰竭的主要机制[21，22]。

本研究经ROC曲线分析结果显示，应用血清FT3水平可以预测MELD评分，其效能与血清总胆红素水平相当。已有多项研究表明，血清总胆红素水平越高，凝血功能越差，患者病情越危重，预后越差，而本文结果提示其血清FT3水平也越低。

本研究尚存在一定的局限性。本研究采用回顾性分析方法进行研究，纳入的观察病例数量较少。今后需采用前瞻性研究方法，并进一步扩大样本量，进行多中心研究，以进一步探讨血清FT3水平与HBV-ACLF患者病情严重程度的关系。

综上所述，血清FT3水平与HBV-ACLF患者病情密切相关，其可能成为评估HBV-ACLF患者病情严重程度的指标之一。