黄连解毒汤联合益生菌制剂对非酒精性脂肪性肝炎患者中医症候积分和肠道菌群平衡的影响*

王 芳，高晓霞，汪庆强

非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis，NASH)是无过量饮酒出现的肝实质细胞发生脂肪变性和炎症，在非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)中占10%～30%，发病率呈逐年递增趋势[1,2]。近年有研究[3-6]指出，益生菌制剂能够通过调节肠道菌群，改善代谢性疾病患者的病情。中医则可能为NASH患者的治疗带来新选择，中西医结合治疗则有助于提高疗效。中医以整体观念和辨证论治为核心，认为该病因饮食不节、劳逸失度、禀赋不足等诱发，肝体失调、脾肾亏虚，各种原因产生的痰、湿、浊、瘀、热蕴结肝体而发病[7]。我们应用黄连解毒汤联合益生菌制剂治疗NASH患者，观察了短期疗效情况，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象 2018年12月～2020年6月我院收治的NASH患者72例，男性41例，女性31例；年龄为30～55岁，平均年龄为(40.6±3.8)岁。NASH诊断参照《非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018年更新版)》[8]的标准，中医主证见右胁肋胀痛，次症见恶心、呕吐、皮黄、胸脘痞满、周身困重、纳呆，舌质红，苔黄腻，脉濡数或滑数，诊断为湿热蕴结证。排除标准：(1)合并病毒性肝炎、酒精性脂肪肝、自身免疫性肝病；(2)合并有严重的内分泌系统疾病；(3)合并恶性肿瘤；(4)存在凝血功能障碍；(5)有严重的心、脑、肾疾病或精神病；(6)过敏体质或已知对本处方药过敏。患者均已签署知情同意书，本研究符合《赫尔辛基宣言》的伦理要求。

1.2 治疗方法 采用非随机对照法，将患者分为两组。给予所有患者以饮食控制和运动指导为基础的治疗，降低体质量。在此基础上，给予对照组双歧杆菌三联活菌胶囊(上海上药信谊药厂有限公司，国药准字S10950032)4粒口服，2次/d，治疗12 w；在此基础上，给予观察组黄连解毒汤：黄连9 g，黄岑9 g，黄柏6 g，栀子12 g，采用中药饮片，每日1剂，由我院煎药房熬制，每剂水煎2次，浓缩至200 ml，分2次温服，治疗12 w。

1.3 中医症候积分评估 对患者胁肋胀痛、脘腹胀满、周身困重和口干口苦等4个症候进行量化评分，分别为正常(0分)、轻度(1分)、中度(2分)和重度(4分)，计算总分。

1.4 检测与检查 使用美国贝克曼库尔特有限公司生产的AU5800全自动生化分析仪检测血糖指标、血脂指标和肝功能指标；使用Fibroscan检测肝脏受控衰减参数(CAP值)；计算体质指数(body mass index，BMI)=体质量(kg)÷身高(m)2，胰岛素抵抗指数(insulin resistance index，HOMA-IR)=空腹胰岛素×空腹血糖/22.5，脂肪肝指数(fatty liver index，FLI)=e[0.953×ln(TG)+0.139×BMI+0.718×ln(GGT)+0.053×WC-15.745]×100)/(1+e[0.953×ln(TG)+0.139×BMI+0.718×ln(GGT)+0.053×WC-15.745])，ln为自然对数，e为自然对数的底数。

1.5 肠道菌群检查 收集患者新鲜粪便2 g，取0.5 g于无菌试管，加入生理盐水4.5 ml，以无菌稀释液连续10倍稀释至1×10-8，震荡混匀，制成粪便悬液。采用选择性培养基培养，分离病原菌。采用平板菌落计数法检测每克粪便所含的肠杆菌、肠球菌、拟杆菌、双歧杆菌和乳酸杆菌数。

2 结果

2.1 两组中医症候积分比较 治疗前，两组中医症候积分无显著性差异(P>0.05)；在治疗12 w末，观察组各项中医症候积分显著低于对照组(P<0.05，表1)。

2.2 两组血糖和血脂代谢指标比较 治疗前，两组血糖和血脂指标无显著性差异(P>0.05)；在治疗12 w末，观察组FBG、HOMA-IR、TC和LDL-C水平显著低于对照组(P<0.05，表2)。

2.3 两组肝功能指标比较 治疗前，两组肝功能指标无显著性差异(P>0.05)；在治疗12 w末，观察组血清ALT和AST水平显著低于对照组(P<0.05，表3)。

2.4 两组脂肪肝相关指标比较 治疗前，两组BMI、CAP和FLI无显著性差异(P>0．05)；在治疗12 w末，观察组BMI、CAP和FLI均显著低于对照组(P<0．05，表4)。

2.5 两组肠道菌群比较 治疗前，两组肠道菌群计数无显著性差异(P>0．05)；在治疗12 w末，观察组肠杆菌计数显著低于对照组(P<0．05)，而拟杆菌和双歧杆菌计数显著高于对照组(P<0．05，表5)。

表1 两组中医症候积分比较

表2 两组血糖和血脂指标比较

与对照组比，①P<0.05

表3 两组肝功能指标比较

表4 两组脂肪肝相关指标比较

表5 两组肠道菌群比较

3 讨论

NASH患者体内脂肪蓄积影响能量代谢和血糖平衡，使机体出现胰岛素抵抗，加重肝脏内的脂肪堆积[10]。胰岛素抵抗促进脂肪分解，使胰岛素代偿增加，同时引发高胰岛素血症，又加重肝内脂肪沉积，形成恶性循环，而胰岛素抵抗和脂质过氧化均会导致肝功能受损，代谢应激产生的氧化应激和炎症反应对肝脏细胞造成了二次打击[11]。目前，NAFLD的治疗方法主要包括生活方式干预、药物治疗和手术治疗等，以减肥、增加运动量和改善生活方式为治疗首选[12]，而近年随着“肠-肝轴”研究的深入，NASH与肠道菌群的关系已引起临床的关注。益生菌制剂通过调节肠道菌群有助于改善NASH患者糖脂代谢的作用也经临床研究证实，但作为辅助用药，其效果仍不够显著[13,14]。

中医认为，NASH归属于“胁痛”、“痞满”、“肝胀”等病症，治疗历史悠久，能为该病治疗带来新的选择。中医认为，该病病因为饮食不节、劳逸失度、禀赋不足等损伤脾胃，脾胃失健运，水谷精微输布异常，水湿内停而生痰，痰湿内蕴，久而化热，湿热蕴结继而伤肝，影响肝之疏泄，气血运行受阻，多重病理因素相互搏结而发病，病位在肝，涉及脾、胃、肾等脏腑。该病治疗应分期而治，就诊者多为中后期者，应以化瘀散结、清热化湿之法治疗。法随证立，方随法出。本研究以清热解毒名方黄连解毒汤治疗NASH，方中黄芩、黄连、黄柏均可清热燥湿，泻火解毒，三者配伍清泻三焦火毒；栀子泻火除烦、清热利湿，引邪从小便而出，方药组成简单，直及病机，从而发挥清热化湿解毒之功效。本研究显示，观察组患者各项中医症候积分、糖脂代谢指标和肝功能指标改善较对照组明显，提示黄连解毒汤联合益生菌制剂治疗NSAH在缓解临床症状、调节机体糖脂代谢紊乱和改善肝功能方面具有一定的优势。现代药理[15,16]研究指出，黄连解毒汤中主要的活性成分包括黄柏碱、小檗碱等生物碱和黄芩素类、黄酮类、环烯醚萜类成分，能够发挥抗炎、抗菌、抗氧化、降血糖、降血脂、降血压、免疫调节等[17-19]多重作用，从而使其能够在NASH治疗中获得良好的疗效。此外，本研究还显示，观察组BMI、CAP、FLI水平改善也优于对照组，说明黄连解毒汤联合益生菌治疗NASH具有良好的减重效果，可减少肝脏内的脂肪堆积。

现有研究[20]表明，NASH患者糖脂代谢紊乱，脂多糖生成增多，会使双歧杆菌、拟杆菌等益生菌减少，而肠球菌和链球菌等有害菌大量繁殖。本研究观察组患者治疗后益生菌增多而有害菌减少的变化较对照组更为明显，其具体机制仍需进一步研究。