醋酸乌利司他治疗子宫肌瘤临床研究*

冀玉琼，米清仙，侯庆香

（1.山西省太原市妇幼保健院，山西 太原 030012；2.中国人民解放军火箭军特色医学中心，北京 100088）

子宫肌瘤为雌激素依赖性肿瘤，在女性生殖器官中多发。其临床发病率为30%，好发于30～50 岁女性群体，＜20 岁的女性较少见［1］。子宫肌瘤因平滑肌细胞增生形成，瘤体内的雌激素、孕激素含量较高［2］。临床主要使用激素类药物治疗，醋酸亮丙瑞林微球为临床治疗子宫肌瘤的常用药物，虽可改善患者的临床症状，但停药后易复发，且易出现不良反应［3］。醋酸乌利司他用于子宫肌瘤的疗效较好［4］，在降低血清性激素水平的同时，还可降低血清炎性因子水平，提高药物治疗的安全性。本研究中探讨了醋酸乌利司他治疗子宫肌瘤的疗效，以及对患者性激素和血清炎性因子水平的影响。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入标准：符合子宫肌瘤诊断标准［5］；治疗前3 个月未使用激素类药物；经影像学检查确诊，子宫肌瘤直径小于5 cm，且无恶变倾向；按规定用药，积极配合治疗。本研究方案经医院医学伦理委员会批准（批件号为Z171100012160511），患者及其家属均签署知情同意书。

排除标准：盆腔肿瘤、子宫内膜异位症、宫颈癌；合并严重脏器疾病与恶性肿瘤；单个瘤体直径大于5 cm；药物过敏史；存在失联风险。

病例选择与分组：选取中国人民解放军火箭军特色医学中心2018 年9 月至2020 年9 月收治的子宫肌瘤患者86例，按随机双盲法分为观察组和对照组，各43例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。详见表1。

表1 两组患者一般资料比较（n=43）Tab.1 Comparison of the patients' general data between the two groups（n = 43）

1.2 方法

对照组患者皮下注射3.75 mg 注射用醋酸亮丙瑞林微球（上海丽珠制药有限公司，国药准字H20093852，批号分别为20160702，20170901，规格为每支3.75 mg），月经第2天开始，每4周1次，连续治疗3个月。观察组患者给予5 mg 醋酸乌利司他片，每日1次，每次1片，连续治疗3个月。

1.3 观察指标与疗效判定标准

观察指标：抽取患者空腹静脉血3 mL，离心，置冰箱中保存，采用酶联免疫吸附法检测血清雌二醇、促黄体素（LH）、促卵泡激素（FSH）、肿瘤坏死因子（TNF）-α的水平。统计患者治疗期间皮疹、潮热、恶心等不良反应的发生情况。

疗效判定［6］：临床体征消失，子宫肌瘤消失或体积缩小超过2/3，为显效；临床体征有所改善，子宫肌瘤体积缩小1/3～2/3，为有效；未达到上述标准，为无效。总有效=显效+有效。

1.4 统计学处理

采用SPSS 23.0 统计学软件分析。计量资料以±s表示，行独立样本t检验；计数资料以率（%）表示，行χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

结果见表2至表4。

表2 两组患者临床疗效比较［例（%），n=43］Tab.2 Comparison of clinical efficacy between the two groups［case（%），n = 43］

表3 两组患者不良反应发生情况比较［例（%），n=43］Tab.3 Comparison of incidence of adverse reactions between the two groups［case（%），n = 43］

3 讨论

目前尚不清楚子宫肌瘤的发病机制，但部分学者认为其产生与性激素分泌异常、基层细胞突变等密切相关［6］，多数患者无明显临床症状，只有在盆腔超声诊断时才能被发现［7］。子宫肌瘤患病率较高，可引起阴道出血、月经周期紊乱、腹部压迫、经量异常等症状［8］，如未及时治疗，肌瘤体积日益增长，可引起子宫病变或感染，甚至引发子宫癌，严重威胁女性的健康［9］。对于子宫肌瘤瘤体直径不小于5 cm 者，临床首选手术摘除；对于瘤体直径小于5 cm 者，临床多采用药物干预。注射用醋酸亮丙瑞林微球是一种新型促性腺激素释放激素药物，可较缓慢地释放促黄体生成激素释放激素，并作用于腺垂体，对于雌激素的分泌有抑制作用，可促使血清雌二醇水平降低，卵巢分泌雌激素减少，引发闭经，有利于缩小子宫体积与瘤体体积，促进子宫内膜组织修复，提高排卵功能，缓解相关症状［10-11］。短期疗效确切，有利于改善临床症状，但停药后易复发，且易出现皮疹、潮热、恶心等不良反应［12-13］。

有研究发现，孕激素及其受体能促进子宫肌瘤生长，拮抗孕激素受体，可为该疾病的治疗提供新方向［14］。醋酸乌利司他片是孕酮受体调节剂［15］，与孕激素受体有较强的亲和力，结合后既可激动孕激素受体，也能拮抗孕激素受体；可刺激基质金属蛋白酶2（MMP-2）的表达，诱导胶原降解，缩小子宫肌瘤体积，有利于缓解临床症状，控制肌瘤生长。在减小肌瘤体积、控制子宫肌瘤出血、改善疼痛方面的效果均优于安慰剂，且与亮丙瑞林疗效基本相当［16］。同时，可抑制激活素A，调节血管内皮生长因子A与纤维连接蛋白的mRNA表达，抑制子宫肌瘤细胞增殖，控制肿瘤细胞的生长与凋亡，促进卵巢功能恢复。且长期间歇使用醋酸乌利司他片，服药方便，患者易接受。长期服用该药，子宫内膜可出现一种非生理性、良性、非增生性的组织学特异性改变，属可逆过程，停药后可逐渐恢复正常，且对非生理性内膜改变的影响较小，严重不良反应较少，安全性较高。LH 是一种促性腺激素，能和FSH 共同控制孕激素、睾酮和雌激素的分泌，促进卵泡成熟，水平升高提示卵巢功能紊乱。雌二醇主要由卵泡颗粒细胞分泌，活性强，水平降低提示卵巢功能下降。醋酸乌利司他片可提高MMP-2的活性，缩小子宫肌瘤体积，调节LH和雌二醇等性激素水平，改善排卵功能。TNF - α 是由单核细胞与巨噬细胞活化产生的细胞因子，可促进炎性细胞黏附血管壁并游离出血管外，刺激巨噬细胞与内皮细胞释放白细胞介素1、白细胞介素8、白细胞介素10 等。临床研究认为，子宫肌瘤患者的TNF - α 表达上升，明显高于健康妇女。由于子宫肌瘤的发生与内分泌紊乱关系密切，其母细胞和子细胞的增长受LH、FSH、雌二醇等影响，使肌纤维紊乱，子宫肌层增厚，血清TNF-α水平升高，对免疫功能产生抑制作用。本研究中，与对照组比较，观察组患者治疗后的LH，FSH，TNF-α 及雌二醇水平均明显更低，皮疹、潮热、恶心等不良反应发生率均明显更低，提示醋酸乌利司他片治疗效果更佳，有利于降低血清性激素及炎性因子水平，提高药物治疗安全性，与文献［17-18］研究结果一致。

综上所述，醋酸乌利司他治疗子宫肌瘤疗效较好，可有效改善患者的血清炎性因子及性激素水平，提高治疗安全性。