妊娠合并亚临床性甲状腺功能减退症患者血清IGF-1、lipocalin-2水平与甲状腺激素和母婴结局的关系

康连风，郭富生，张 琼

江西省赣州市信丰县人民医院产科，江西赣州 341600

甲状腺功能减退是指因甲状腺激素合成、分泌异常所致的内分泌紊乱综合征[1]。亚临床性甲状腺功能减退症(SCH)属于潜在的甲状腺功能减退，以往研究证实SCH对患者的心肺功能影响较大，可能导致动脉粥样硬化疾病、心功能不全等[2]。SCH是妊娠期的常见疾病，妊娠期甲状腺疾病中约有90%为SCH，发病率较高，严重影响母婴健康[3]。目前妊娠合并SCH主要通过分析甲状腺激素水平进行诊断，然而由于血液成分会受到多种疾病如缺铁性贫血、慢性肾炎、正常甲状腺病态综合征的影响，根据甲状腺激素水平诊断可能导致一定的误诊、漏诊，因此探寻与妊娠合并SCH相关的特异性生物标志物具有重要意义。胰岛素样生长因子-1(IGF-1)具有促进人体生长的作用，相关研究证实，IGF-1与甲状腺功能异常密切相关，可能成为判断甲状腺疾病进展和转归的生物标志物之一[4]。中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白-2(lipocalin-2)也是近来新发现的脂肪细胞因子，可能参与动脉粥样硬化、胰岛素抵抗、内皮功能异常等病理过程[5]，但其与SCH是否有关尚未明确。本研究通过探讨妊娠合并SCH患者血清IGF-1、lipocalin-2水平与甲状腺激素和母婴结局的关系，以期为该病的临床防治提供数据支持。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2019年8月至2020年7月于本院接受治疗的妊娠合并SCH患者74例作为观察组，孕周20～28周，平均(24.63±1.26)周；年龄22～36岁，平均(29.87±2.36)岁；孕次1～3次，平均(2.11±0.48)次；体质量指数(BMI)为20～29 kg/m2，平均(25.48±1.25)kg/m2。纳入标准：(1)诊断标准参考《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南》[6]；(2)均为单胎妊娠；(3)近3个月内未服用影响甲状腺功能的药物；(4)临床资料完整。排除标准：(1)肝肾功能障碍者；(2)有甲状腺疾病史或家族疾病史；(3)合并恶性肿瘤者；(4)伴有糖尿病、高血压或者危重症疾病者；(5)既往患有下丘脑或者垂体疾病者；(6)伴有血液系统疾病、自身免疫系统疾病及凝血功能障碍者。选取同期来本院体检的健康孕妇70例作为对照组，孕周21～28周，平均(24.72±1.34)周；年龄21～37岁，平均(29.65±2.74)岁；BMI为21～29 kg/m2，平均(25.56±1.37)kg/m2；孕次1～4次，平均(2.12±0.53)次。两组孕妇一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。本研究获得医院伦理学委员会批准，所有研究对象均对本研究知情且签署同意书。

1.2方法 对照组于体检当天、观察组于入院次日分别抽取清晨空腹静脉血5 mL，以3 300 r/min离心12 min，分离上清液置于-30 ℃低温冰箱中待测。采用酶联免疫吸附试验检测血清IGF-1、lipocalin-2和游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)、促甲状腺激素(TSH)、游离甲状腺素(FT4)水平，相关试剂盒购于武汉菲恩生物科技有限公司及上海雅吉生物科技有限公司。检测过程中均严格参考对应试剂盒说明书进行操作。

1.3母婴结局 观察并记录对照组和观察组胎儿呼吸窘迫、新生儿窒息、早产、胎膜早破发生情况，孕妇妊娠期糖代谢异常、羊水量异常、贫血、妊娠期高血压疾病、产后出血发生情况。统计观察组发生以上结局的病例，将其纳入母婴不良结局组，未发生以上结局的孕妇纳入母婴正常结局组。

2 结 果

2.1对照组、观察组血清IGF-1、lipocalin-2、甲状腺激素指标水平比较 观察组血清IGF-1水平低于对照组，lipocalin-2、TSH水平则高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，两组血清FT3、FT4水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

2.2对照组、观察组的母婴结局比较 观察组的母婴不良结局总发生率为55.41%(41/74)，高于对照组的27.14%(19/70)，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

2.3观察组中不同母婴结局患者血清IGF-1、lipocalin-2、甲状腺激素指标水平比较 母婴不良结局组血清IGF-1水平低于母婴正常结局组，lipocalin-2、TSH水平则高于母婴正常结局组，差异有统计学意义(P<0.05)，两组血清FT3、FT4水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。

2.4甲状腺激素指标与血清IGF-1、lipocalin-2水平的相关性分析 Pearson线性相关分析结果显示，IGF-1与TSH呈负相关(r=-0.452，P<0.05)，lipocalin-2与TSH呈正相关(r=0.447，P<0.05)，IGF-1、lipocalin-2均与FT3、FT4无相关性(P>0.05)，见表4。

表1 对照组、观察组血清IGF-1、lipocalin-2、甲状腺激素指标水平比较

表2 对照组、观察组的母婴结局比较[n(%)]

表3 观察组中不同母婴结局患者血清IGF-1、lipocalin-2、甲状腺激素指标水平比较

表4 甲状腺激素指标与血清IGF-1、lipocalin-2水平的相关性分析

3 讨 论

SCH是临床的常见病和多发病，随着国人精神压力的增加、饮食结构以及生活节奏的改变，SCH的发病率逐年上升，但同时也因为其临床症状不明显而很容易被忽视[7]。妇女在妊娠期间，甲状腺处于应激状态，为满足孕妇营养以及胎儿生长发育的需要，甲状腺会分泌大量甲状腺激素，从而容易导致SCH的发生[8]。相关研究发现，妊娠合并SCH约占妊娠期合并症的2.2%～5.6%[9]，若未进行及时有效的干预、治疗，将会导致胎儿呼吸窘迫、妊娠期高血压疾病、产后出血、早产等母婴不良结局[10]。妊娠合并SCH患者甲状腺激素水平通常表现为FT3、FT4水平保持在正常值范围，TSH水平增高[11]。本研究结果显示，对照组、观察组的FT3、FT4水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)，而观察组的TSH水平高于对照组(P<0.05)。TSH水平异常升高可影响胎儿大脑发育及损伤孕产妇甲状腺功能，而FT3、FT4水平测定可不受机体血清甲状腺球蛋白的影响，在SCH发病期间未见明显的下降[12]。同时本研究结果显示，观察组的母婴不良结局总发生率更高，可见SCH可增加母婴不良结局的发生风险。

胰岛素样生长因子是一类强效的甲状腺生物调节剂，甲状腺功能紊乱时可导致其分泌增多或减少，其可能参与了SCH的病情进展过程[13]。IGF-1主要由肝脏合成，可促进下丘脑生长激素释放进行反馈调节，IGF-1还可促进甲状腺细胞的分化、增殖，直接或间接地刺激甲状腺功能[14]。本研究结果显示，观察组血清IGF-1水平低于对照组，且母婴不良结局组血清IGF-1水平低于母婴正常结局组，提示IGF-1可能参与了妊娠合并SCH的疾病进展，且在导致母婴不良结局中发挥着重要作用。推测可能是由于患者甲状腺功能降低，甲状腺激素分泌减少，导致机体内缺乏甲状腺激素，影响了IGF-1的合成、分泌[15]。另外，机体溶解致敏淋巴细胞、甲状腺细胞或自身抗体杀伤也可致使IGF-1分泌减少[16]。而IGF-1水平的降低减少了对甲状腺细胞的刺激，形成恶性循环，加重甲状腺激素水平失调，引起代谢紊乱[17]。lipocalin-2是脂质运载蛋白家族的成员之一，其功能强大，近年来的研究证实其在不少病理机制如免疫反应、炎症、细胞凋亡、内皮功能失调、代谢异常、细胞分化、组织重构中发挥重要作用[18-19]。而妊娠合并SCH的具体发病机制尚不明确，学者认可最多的是内皮细胞激活与损伤学说[20]。考虑到lipocalin-2的多种生物学作用，不少学者开始研究lipocalin-2在妊娠合并SCH中的诊疗价值。本研究结果显示，观察组的lipocalin-2水平高于对照组，且母婴不良结局组lipocalin-2水平高于母婴正常结局组，可见妊娠合并SCH患者血清lipocalin-2水平存在异常升高的情况。Pearson线性相关分析结果显示，IGF-1与TSH呈负相关，lipocalin-2与TSH呈正相关，说明IGF-1、lipocalin-2与妊娠合并SCH患者病情状态存在一定关联，临床应重视此类患者血清IGF-1、lipocalin-2的检测，以期早期给予患者相关干预治疗。本研究的不足之处在于研究时间有限，样本量偏小，且未能深入分析IGF-1、lipocalin-2在妊娠合并SCH患者中变化的具体机制，尚待后续的深入研究。

综上所述，妊娠合并SCH患者血清IGF-1、lipocalin-2水平存在异常，其水平变化与甲状腺激素、母婴结局有关，有助于指导该疾病的诊断和治疗。