重症肺炎后闭塞性细支气管炎的危险因素分析

王卫 王文建

闭塞性细支气管炎（bronchiolitis obliterans，BO）于1901年首次报道并被命名为小气道损伤相关的慢性炎症气流阻塞综合征[1]，它是指直径＜2 mm的小气道损伤后炎症及纤维化引起的慢性气流阻塞的临床综合征[2]，可由重症肺炎、结缔组织病、心肺移植、骨髓移植、Stevens-Johnson综合征、吸入或摄入有毒物质及药物等因素引起，其中感染所致BO又称感染后闭塞性细支气管炎（post-infectious bronchiolitis obliterans，PIBO），在儿童中尤为常见[3-4]。PIBO的发病机制尚未完全清楚，治疗效果差，预后不佳[1，4]，对患儿及家庭和社会造成极大影响。如果能早期识别和预测PIBO并积极干预，可改善其预后。因此，本研究回顾性分析PIBO在重症肺炎阶段的临床特征及发生PIBO的危险因素，探讨防治PIBO的措施。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2014年4月—2019年4月在深圳市儿童医院因重症肺炎住院并最终发生PIBO的患者为观察组，PIBO的诊断标准参照文献[3]。排除标准：（1）感染以外的病因引起的BO；（2）引起PIBO的重症肺炎阶段在外院住院、资料不完整；（3）随访依从性差或拒绝接受电话随访；（4）合并呼吸系统慢性疾病：支气管哮喘、支气管肺发育不良、先天性呼吸系统发育畸形、肺间质疾病，以及先天性心脏病等。以1∶2比例随机选取同期因重症肺炎住院，且未发生PIBO患者为对照组，重症肺炎诊断标准参照文献[5]。

1.2 观察指标

查阅病历，记录以下指标。（1）基本情况：性别，发病年龄。（2）临床特点：诊断为重症肺炎时临床症状及体征。（3）实验室检查：血气分析、白细胞（WBC）、血小板（PLT）、C-反应蛋白（CRP）、乳酸脱氢酶（LDH）、影像学（胸部CT或胸片）、病原学检测（包括呼吸道病原免疫荧光、咽拭子、痰培养）、纤维支气管镜检查。（4）治疗及转归：住院天数、是否入住ICU、是否使用呼吸机、激素治疗、人免疫球蛋白治疗。对比两组临床资料。

1.3 统计学分析

采用SPSS 21.0统计软件进行数据的分析整理，计数资料以率（%）进行描述，组间差异用χ2检验；计量资料采用（±s）描述，组间比较用独立样本t检验分析。多因素相关性分析用二元Logistic回归选择进入模型分析，结果用校正后的优势比（odds ratios，OR）和与之相应的95%可信区间（confidence interval，CI）表示。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基本情况

共检索到84例BO，排除30例重症肺炎阶段的临床资料不完整、5例为非感染后BO（1例渗出性多形红斑，2例移植术后，2例原发性免疫缺陷病），最后49例PIBO纳入研究，为观察组，平均年龄（15.9±2.9）个月，其中发病年龄≤2岁45例（91.8%）；并随机抽取同期诊断为重症肺炎未发生PIBO为对照组98例，平均年龄（41.3±9.6）个月，其中发病年龄≤2岁12例（12.2%）。

2.2 观察组的临床特点

2.2.1 临床症状和体征 所有观察组患者均发热、咳嗽49例（100%）；热程（12.898±5.818）d，其中热峰＜39.0℃者8例（16.3%），39.0～40.0℃者39例（81.3%），＞40.0℃者2例（4.1%）；气促者19例（38.8%），入院时血氧饱和度＜92%者42例（85.7%），口唇发绀者18例（36.7%），鼻翼煽动、三凹征者19例（38.8%），湿啰音伴喘鸣音者18例（36.7%），湿啰音者28例（51.0%），喘鸣音者4例（8.2%），2例（4.1%）听诊肺部无体征；出院时肺部仍有啰音者28例（57.1%）。

2.2.2 实验室检查 入院时血气分析提示出现呼吸衰竭23例（46.9%）。外周血白细胞（WBC）、血小板（PLT）、C-反应蛋白（CRP）、降钙素原（PCT）水平见表1。单因素分析显示，观察组与对照组在性别男、发病年龄≤2岁、出院时肺部啰音、使用有创呼吸机、合并腺病毒、合并肺炎支原体、入住PICU这7项指标之间差异均有统计学意义（P均＜0.05）。见表1。

表1 两组患儿各临床资料比较及单因素分析

2.2.3 病原学检查 49例中腺病毒26例（53.1%），肺炎支原体17例（34.7%）。其余病例检出：EB病毒6例（12.2%），甲型流感病毒4例（8.2%），真菌3例（6.1%），百日咳、巨细胞病毒、肺炎链球菌各2例（4.1%），麻疹病毒、呼吸道合胞病毒、大肠埃希菌、流感嗜血杆菌各1例（2.0%）；阴性1例（2.0%）。

2.2.4 影像学特点 14例入院后3 d内行胸片或CT检查，其中11例（78.6%）表现为间质改变（胸片为两肺纹理增多，中内带斑点状影；CT为树芽征或弥漫性颗粒网状小结节影），3例（21.4%）表现为实变（单侧或双侧肺大片实变，呈团簇样性改变）。病程中33例行胸片或CT检查，其中19例（57.6%）表现为实变，双肺均有累及9例（47.4%）；肺不张6例（18.2%）；胸腔积液7例（21.2%）。出院前16例行胸片或CT检查，其中11例（68.8%）肺实变均有不同程度吸收，4例（25.0%）仍有肺不张改变。见图1。

图1 重症肺炎患者胸部影像学表现

2.2.5 治疗及转归 49例均有吸氧。住院时长（19.796±4.046）d；入住PICU有31例（63.3%），使用有创呼吸机19例（38.8%）。在发热期使用甲基泼尼松龙琥珀酸钠（甲强龙，比利时辉瑞，国药准字H20130301）25例（51.0%），其中16例（64.0%）是在热程7 d后使用；在发热期使用静注人免疫球蛋白（上海莱士，国药准字S10980061）28例（57.1%），其中有21例（75.0%）在热程7 d后使用。行纤维支气管管镜检查11例（22.5%），其中5例塑型性支气管炎。重症肺炎后最短46 d、最长300 d形成BO，形成时间（62.3±14.5）d。

2.3 PIBO的危险因素分析

为了进一步检验单因素有差异的7个观察指标与是否发生BO的相关性，将单因素分析中有统计学意义的7项指标作为自变量，进行多因素Logistic回归分析。结果显示，性别男（χ2=4.856，OR=2.842，95%CI=1.122～7.195）、发病年龄≤2岁（χ2=7.879，OR=4.627，95%CI=1.588～13.485）、出院时肺部啰音（χ2=7.078，OR=3.457，95%CI=1.386～8.621）、使用有创呼吸机（χ2=6.086，OR=3.865，95%CII=1.320～11.317）、合 并 腺 病 毒（χ2=5.062，OR=2.750，95%CI=1.139～6.639）为发生PIBO的独立危险因素（P＜0.05）。见表2。

表2 发生PIBO的多因素Logistic回归分析

3 讨论

本研究显示，男性患儿，发病年龄≤2岁是重症肺炎发生PIBO的危险因素。既往有报道提示，BO好发于婴儿期，以男性患儿多见，与本研究结果相符[4，6-7]。引起PIBO的重症肺炎以发热、咳嗽，伴喘息、气促为主要表现，肺部体征可闻及啰音，这些表现与普通肺炎无差异，但观察组重症肺炎的热程更长，肺部啰音吸收慢，需要机械通气，提示重症肺炎临床治疗效果欠佳、肺部啰音吸收较慢时，需警惕发生PIBO。本研究资料显示，发生PIBO的腺病毒肺炎，初期肺部影像主要表现为间质改变，逐渐进展为实变，治疗后病灶有所吸收，这也是普通腺病毒肺炎影像的常见表现，提示可能无法单纯通过影像预测是否发生PIBO。

观察组感染腺病毒占53.1%，是首位病原。多项研究[1，6，8-12]显示，腺病毒是PIBO的独立危险因素，与本研究结果一致。腺病毒对肺部的损害通过侵入呼吸道后，引发炎症反应，引起支气管黏膜、肺泡壁水肿、增厚，导致管腔狭窄，而易发PIBO形成。肺炎支原体感染与PIBO也有密切关系[8，13-14]，本研究中肺炎支原体感染占36.7%，多因素Logistic回归分析P=0.056，可能与样本量较小有关。PIBO发病机制与气道上皮细胞损伤和继发成纤维细胞增生有关[15]，肺炎支原体感染可能引起气道上皮细胞损伤和脱落，从而易感PIBO。

本研究显示，使用有创呼吸机是PIBO的危险因素，而使用无创呼吸机差异无统计意义。有研究显示，机械通气是3岁以下患儿发生PIBO的独立危险因素[6]。使用有创呼吸机一方面反映患儿肺部病变严重，另一方面也可能与机械通气导致的机械性肺损伤有关。观察组有超过一半使用糖皮质激素和人免疫球蛋白，提示糖皮质激素和人免疫球蛋白可能无法阻断PIBO的发生。糖皮质激素在重症肺炎患者中应用一直存在争议，有研究认为糖皮质激素不能改变重症肺炎的最终结局[16-17]；还有研究指出[18]在严重腺病毒肺炎伴乳酸脱氢酶、铁蛋白、干扰素-γ和白介素-6升高的情况下，使用甲基强的松龙25 mg/（kg·d）冲击疗法，连续3 d，可缓解呼吸窘迫。值得注意的是，本研究资料超过1/3患儿在病程1周内使用糖皮质激素，提示早期用糖皮质激素可能也无法阻断PIBO的发生，这有待进一步前瞻性研究证实。人免疫球蛋白是否能阻断PIBO的发生，目前无资料。本研究中使用丙种人免疫球蛋白的患儿，75%在病程1周后使用，病程早期使用能否阻断PIBO的发生值得进一步研究。

观察组11例行支气管镜检查，近一半有塑型性支气管炎（5/11）。目前认为塑型性支气管炎重要发病机制是存在支气管感染、气道黏液过度分泌，分泌物黏稠不能被有效清除[19]。而闭塞性细支气管炎与各种原因导致的上皮细胞损伤，由于免疫反应介导，上皮细胞在修复过程中发生炎症反应和纤维化[20]。在重症肺炎中可以存在分泌物过度分泌而不能有效清除，同时可以存在气道上皮细胞损伤，故重症肺炎发生塑型性支气管炎时需警惕PIBO[21-22]。

综上所述，发病年龄≤2岁、男性儿童发生腺病毒重症肺炎时，如肺部啰音吸收较慢，肺部影像大片实变伴胸腔积液、肺不张，尤其需要有创机械通气时，应警惕PIBO可能。本研究样本量较小，存在一定局限性，对于儿童重症肺炎继发PIBO的发病机制及危险因素分析仍需多中心、大样本的研究。