123I-MIBG及123I-FP-CIT SPECT/CT显像鉴别诊断帕金森病与非典型帕金森综合征：Meta分析

左 睿，王政杰，翁 宇，刘 双，许 璐

(重庆医科大学附属第一医院核医学科，重庆 400016)

60岁以上人群中，帕金森病(Parkinson disease，PD)患病率为1%～2%，主要表现为静止性震颤、僵直及运动缓慢等。随人口老龄化加剧，早期准确诊断PD的重要性愈加凸显[1]。目前诊断PD主要依靠临床表现及体格检查，而非典型帕金森综合征(atypical Parkinson syndrome，APS)与PD症状相似[2]。病理生理学上，PD的主要特征为纹状体多巴胺能神经及心脏交感神经末梢摄取减少[3]。123I-间碘苄胍(123I-metaiodobenzylguanidine，123I-MIBG)及N-氟丙基-2b-甲酯基-3b-(4-123I-碘苯基)降托烷[N-vfluoro-propyl-2b-carbomethoxy-3b-(4-123I-iodophenyl)nortropane，123I-FP-CIT]SPECT/CT显像可无创评估中枢及周围神经系统功能的完整性[4-5]。本研究采用荟萃分析方法综合评估123I-MIBG及123I-FP-CIT SPECT/CT显像鉴别诊断PD与APS的价值。

1 资料与方法

1.1 文献检索 由2名研究者独立筛选检索2000年1月—2020年10月PubMed、EMbase、Ovid EBMR、Cochrane Library及中国知网、万方医学网、维普数据库，英文检索词为“Parkinson disease”“Parkinsonism”“123I-FP-CIT”“dopamine transporter”“123I-MIBG”“SPECT”“single-photon emission computed tomography”“myocardial scintigraphy”；中文检索词为“帕金森病”“帕金森综合征”“123I-FP-CIT”“多巴胺转运体”“123I-MIBG”“SPECT”“单光子发射型计算机断层显像”“心肌显像”；存在争议时，第3名研究者加入讨论，并最终达成一致。

1.2 文献纳入及排除标准 纳入标准：①以123I-FP-CIT和/或123I-MIBG SPECT/CT显像鉴别诊断PD价值的文献；②可直接或间接提取四格表数据，包括真阳性(true positive，TP)、假阳性(false positive，FP)、假阴性(false negative，FN)及真阴性(true negative，TN)；③以临床诊断为金标准。排除标准：①信件、综述、评论性文章、Meta分析、个案报道、指南、会议类文献及动物研究或重复发表文献；②无法获取全文；③检测数据错误。

1.3 资料提取与文献质量评价 主要提取篇名、第一作者、国籍、发表年份、纳入病例数、研究类型、诊断标准、图像判读方式、诊断截断值、TP、FP、TN及FN等。2名研究者基于Review Manage 5.4软件以诊断准确性试验质量评价工具(quality assessment of diagnostic accuracy studies-2，QUADAS-2)评价文献质量[6]，共包括4个部分(11条)的偏倚风险评估项目，为“是”则1分，为“否”及“不清楚”均不计分；计算每篇文献质量评分，以QUADAS-2总评分>7分为纳入文献质量高；有分歧时提请第3名研究者评判。

1.4 统计学分析 采用Stata 16.0和Metadisc 1.4统计分析软件。以Spearman相关系数判断123I-MIBG及123I-FP-CIT SPECT/CT显像鉴别诊断PD与APS的敏感度对数和(1-特异度)对数有无阈值效应：r>0.6为存在阈值效应，r≤0.6为不存在；计算I2值，评价非阈值效应引起的异质性：I2>50%提示中高度异质性，I2≤50%提示异质性较低或不明显[7]。根据显像结果将123I-MIBG SPECT/CT分为早期亚组及延迟亚组，评价亚组间异质性。存在阈值效应或异质性较高时，选用双变量混合效应模型，以保留原有数据的二维特性，即敏感度及特异度；否则采用固定效应模型合并效应量。

以逐篇文献排除法行敏感性分析。根据研究类型(前瞻性/回顾性)、图像判读方式(定性分析/半定量分析)、样本量(PD<50/≥50)、发表年份(2000年—2010年/2011年—2020年)、文献质量评分(分数<7/≥7)、诊断标准(英国帕金森协会脑库诊断标准/非英国帕金森协会脑库诊断标准)及国家(日本/非日本)行Meta回归，以探究异质性来源。分别计算123I-FP-CIT、123I-MIBG SPECT/CT及123I-MIBG早期、延迟显像鉴别诊断的合并敏感度、特异度、阳性似然比、阴性似然比、诊断比值比及其95%置信区间；绘制综合受试者工作特征(summary receiver operator characteristic，SROC)曲线，计算曲线下面积(area under curve，AUC)，比较各显像鉴别诊断效能的差异。绘制Deek漏斗图评估发表偏倚，P>0.05提示不存在发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索与质量评价 初检得出908篇文献，经排除重复文献、阅读题目及摘要并剔除动物实验、综述等，剩余94篇文献。阅读全文后，最终获得20篇文献[2,4,5,8-24]，其中1篇中文文献[24]、19篇英文文献[2,4,5,8-23]，16篇回顾性[2,4,5,8,10-16,19-22,24]和4篇前瞻性研究[9,17-18,23]，共1 471例患者，包括1 106例PD及365例APS；6篇[4,8,10,13,18,22]为123I-FP-CIT显像、8篇[9,11-12,14,15-16,23-24]为123I-MIBG SPECT/CT显像鉴别诊断PD与APS的研究，6篇[2,5,17,19-21]同时包含2种显像。以QUADAS-2对其进行质量评价，平均得分为(8.0±1.3)分，提示纳入文献质量较高。文献基本信息及质量评价见表1。

表1 20篇123I-MIBG及123I-FP-CIT SPECT/CT显像鉴别诊断PD与APS文献的基本特征及质量评分

2.2 Meta分析

2.2.1 阈值效应及异质性分析123I-MIBG SPECT/CT显像鉴别诊断PD与APS无明显阈值效应(r=0.58，P<0.05)，而123I-FP-CIT SPECT/CT存在阈值效应引起的异质性(r=0.89，P<0.01)；二者鉴别诊断均存在非阈值效应引起的中高度异质性(敏感度：I2=59.86%、75.81%；特异度：I2=82.00%、87.63%)，故以双变量混合效应模型进行合并分析。123I-MIBG SPECT/CT早期亚组及延迟亚组均有较高异质性(敏感度：I2=69.66%、55.81%；特异度：I2=81.89%、79.52%)，故均选用双变量混合效应模型。

2.2.2 合并效应量分析123I-MIBG及123I-FP-CIT SPECT/CT显像鉴别诊断PD与APS的合并敏感度分别为0.82[95%CI(0.76，0.86)]及0.90[95%CI(0.84，0.94)]，合并特异度分别为0.84[95%CI(0.68，0.93)]及0.27[95%CI(0.12，0.50)]，阳性似然比分别为5.30[95%CI(2.50，11.30)]及1.20[95%CI(1.00，1.50)]，阴性似然比分别为0.22[95%CI(0.17，0.28)]及0.37[95%CI(0.23，0.60)]，诊断比值比分别为24.00[95%CI(11.00，55.00)]及3.00[95%CI(2.00，6.00)]，SROC的AUC分别为0.87及0.81，见图1、2。

亚组分析显示，123I-MIBG SPECT/CT早期及延迟显像鉴别诊断PD与APS的合并敏感度分别为0.74[95%CI(0.63，0.82)]及0.82[95%CI(0.77，0.87)]，合并特异度分别为0.94[95%CI(0.78，0.98)]及0.79[95%CI(0.61，0.90)]，阳性似然比分别为11.80[95%CI(3.10，45.70)]及4.00[95%CI(2.00，7.70)]，阴性似然比分别为0.28[95%CI(0.20，0.39)]及0.22[95%CI(0.18，0.28)]，诊断比值比分别为42.00[95%CI(10.00，174.00)]及18.00[95%CI(9.00，36.00)]，SROC的AUC均为0.86，见图3、4。

2.2.3 敏感性分析及Meta回归分析 敏感性分析显示，排除任意单项研究均未对合并结果产生明显影响，故对纳入研究行Meta回归分析，发现研究类型、图像判读方式及样本量等因素均非造成研究间异质性的原因(P均>0.05)。

2.2.4 发表偏倚评价 Deek漏斗图显示123I-MIBG及123I-FP-CIT SPECT/CT显像鉴别诊断PD与APS均存在发表偏倚(P=0.04、0.03)，见图5。

3 讨论

现有多种影像学技术均有助于诊断及鉴别PD，其中123I-MIBG及123I-FP-CIT SPECT/CT显像备受关注，前者被德国及美国神经病学协会等指南推荐使用[25]，后者则已在英国获得临床使用许可[26]。本研究发现123I-FP-CIT SPECT/CT鉴别PD与APS敏感度较高而特异度较低，作用有限。FILIPPI等[13]以123I-FP-CIT显像鉴别诊断PD，特异度达0.93，明显高于其他研究，可能与该研究仅纳入PD及PSP患者、且疾病均处于病程后期有关，同病程PSP多巴胺能系统损伤、临床症状较PD患者更为严重[27]。病程后期不同疾患差异趋向明显，使依靠临床表现进行诊断的可靠性上升，但因缺少病理学支持，仍存在误诊可能。

经合并分析，123I-MIBG SPECT/CT鉴别PD与APS的敏感度和特异度分别为0.82及0.84，鉴别诊断价值良好。相比PD，APS患者心肌交感神经功能多相对正常[19]，故MIBG摄取显著高于PD；但部分APS患者MIBG摄取低于正常人，可致误诊。此外，心肌123I-MIBG摄取随年龄增加而显著降低，故年龄亦为可能导致123I-MIBG显像出现假阳性的因素[19,28]。123I-MIBG 2亚组间，早期显像鉴别诊断PD的特异度高于、敏感度则稍低于延迟显像。心肌123I-MIBG早期摄取反映突触前交感神经系统的完整性和分布，延迟摄取反映功能性状态或交感神经末梢去甲肾上腺素的清除能力[12]。综合评估结果表明，相比APS，PD神经系统储备能力稍低而清除能力较高，故高敏感度的123I-MIBG延迟显像有助于诊断PD，较高特异度的早期显像则更有利于鉴别诊断；而123I-FP-CIT SPECT/CT显像同样有助于诊断PD与分期，二者各具优势。

本研究的局限性：①纳入病例均未经病理证实，存在误诊可能；②文献来源层面仅区分为日本/非日本，可能存在偏倚；③4篇前瞻性研究中，仅2篇包括两种显像，可能造成结果偏差。

综上，123I-MIBG和123I-FP-CIT SPECT/CT显像可互为补充，用于鉴别诊断PD与APS；123I-MIBG早期及延迟显像鉴别效能均较高。