中成药辅助治疗湿热瘀结型盆腔炎性疾病后遗症有效性及安全性的网状Meta分析

任 妮，翟凤霞，郭 淼，孙建华，，王炎炎

(1. 河南中医药大学，河南 郑州 450046；2. 广州中医药大学第一附属医院，广东 广州 510405；3. 河南中医药大学第一附属医院，河南 郑州 450000)

盆腔炎性疾病后遗症(SPID)以往称为慢性盆腔炎，多是由于盆腔炎性疾病未能得到及时正确的治疗迁延而致[1]，此类患者慢性盆腔痛常反复发作，严重影响生活质量，且易导致异位妊娠或不孕[2]。近年来该病的发病年龄有低龄化趋势[3]。SPID发病机制尚未明确，目前尚无确切治疗方法。2015年版美国疾病控制和预防中心(CDC)中关于盆腔炎性疾病诊疗指南[4]推荐用药均为抗生素，含静脉滴注或口服，然抗生素治疗易有诸多弊端，若长期服用抗生素可致耐药，加之抗生素的不规范使用增加了培养出超级细菌的概率，对患者的日常生活及性生活质量均造成了较大的影响[5]。中医药联合抗生素治疗SPID有一定优势，可减少抗生素使用剂量，其中中成药因使用方便、易于携带而应用较多。但市场上治疗SPID的中成药品类繁杂，且在使用过程中存在不辨证、超剂量及疗程使用等问题，基于此，《中成药治疗盆腔炎性疾病后遗症临床应用指南(2020年)》[6]经研究后推荐治疗湿热瘀结型SPID的中成药有妇科千金胶囊/片、金刚藤胶囊/片、康妇炎胶囊、金英胶囊、花红胶囊/片、妇炎康复胶囊/片、康妇炎胶囊、康妇消炎栓。将相同成分、不同剂型看作同一种中成药，故指南中共推荐8种中成药，但此8种药物之间的疗效差异尚不明确。本研究借助网状Meta分析，比较了不同中成药辅助抗生素治疗SPID的临床疗效及安全性，以期为这些药物的临床应用提供依据。

1 资料与方法

1.1纳入标准 ①研究类型为临床随机对照试验(RCT)，语种限定中英文两种。②研究对象符合《妇产科学》[7]或美国疾病控制和预防中心关于盆腔炎性疾病的诊断标准[8]，同时辨证符合《中医妇科学》[1]中关于SPID湿热瘀结证的诊断标准。③干预措施：为保证各试验组之间同质性，抗生素治疗参考2015年版美国疾病控制和预防中心(CDC)中关于盆腔炎性疾病诊疗指南[4]推荐用药。试验组为8种中成药之一联合抗生素，对照组为单种抗生素、多种抗生素联合或抗生素联合中成药安慰剂等，剂量严格按照说明书要求执行，疗程按实际情况适当调整。

1.2排除标准 综述、动物实验、会议论文及系统评价类文章；结局指标不明确或不含所需效应指标文献；文章前后矛盾；重复发表文献保留一篇。

1.3结局指标 主要指标为总有效率及不良反应发生率。其中疗效评价标准按照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[9]拟定，按照治愈、显效、有效和无效评定，治愈+显效+有效为总有效。

1.4检索策略 计算机在中国知网、万方数据、维普期刊服务平台、SinoMed中国生物医学文献服务系统、PubMed、Cochrane Library和Web of Science数据库中检索。因推荐的8种治疗湿热瘀结型SPID的中成药为片、胶囊、栓剂，故为增加文章检出率将中文检索主题词设定为“片”“胶囊”“栓”“慢性盆腔炎”、“盆腔炎性疾病后遗症”“盆腔疼痛”“妇人腹痛”；英文检索词设定为“SPID”“PID”“Pelvic inflammatory disease”“slice”“chuan”“capsule”等，由两名研究员按照检索词独立检索，均从建库检索至2021-07，中国知网检索策略见表1。

表1 中国知网检索策略

1.5文献筛选及数据提取 由两名研究人员背对背严格按照纳排标准筛选文献，意见不统一时将由第三名研究员决断，提取数据，包括第一作者、发表时间、实施盲法、随机方法、试验组及对照组病例数、年龄、治疗措施、疗程、结局指标等。

1.6文献质量评价 参考文献[10],采用Cochrane风险偏倚评估工具Rev Man 5.3，从随机序列、分配隐藏、盲法、报告数据完整性、选择性报告、其他情况6个方面进行评价，评估结果分为高风险、低风险、风险未知。

1.7统计学方法 参考文献[11]运用Stata软件制作各治疗措施结果间直接和间接比较的网状关系图。二分类变量采用相对比值比(OR)、连续型变量采用标准化均数差(SMD)，二者均以效应值及其95%可信区间(CI)表示，P<0.05为差异有统计学意义。运用Stata14.2软件进行直接Meta分析，用I2检验各研究结果间有无质异性；I2<50%、P>0.05认为各研究间无异质性，采用固定效应模型分析；I2>50%、P<0.05 认为各研究间有临床异质性，则采用随机效应模型分析，用曲线下面积表示该治疗措施可能的总体概率，并对每项结局指标的治疗措施进行排序，曲线下面积越大表示该治疗措施效果越好[12]。发表偏倚性判断采用比较-校正漏斗图分析。

2 结 果

2.1文献检索及纳入情况 初步检索有6 706篇文献，导入Endnote软件中去除重复发表文献2 652篇，阅读题目及摘要后去除4 012篇，阅读全文后去除6篇，最终纳入36篇，文献筛选流程见图1。

图1 中成药辅助治疗湿热瘀结型盆腔炎性疾病后遗症的文献筛选流程图

2.2纳入文献基本特征 36项RCTs[13-48]中试验组治疗措施包括妇科千金胶囊/片、金刚藤胶囊/片、康妇炎胶囊、金英胶囊、妇炎康复胶囊/片、康妇消炎栓6种推荐中成药，总样本量为5 825例，其中试验组2 920例，对照组2 905例。纳入文献基本特征见表2。

表2 中成药辅助治疗湿热瘀结型盆腔炎性疾病后遗症的纳入文献基本特征

2.3纳入文献质量评价 36项RCTs中有15项[13,18,21,26,32,35-36,38,40-45,47]按照随机数字表法分组，1项[31]区组随机化分组，其余仅描述“随机”或未提及分组方式；所有研究分配隐藏未知，1项[47]研究实施双盲并有病例脱落，且描述脱落具体原因，余研究数据完整性良好；其他偏移风险未知。采用Rev Man5.3软件制作文献质量评价图，见图2及图3。

图2 中成药辅助治疗湿热瘀结型盆腔炎性疾病后遗症的纳入文献质量评价图

“-”代表高风险；“？”代表风险不清楚；“+”代表低风险图3 中成药辅助治疗湿热瘀结型盆腔炎性疾病后遗症的纳入文献风险评价总结

2.4异质性检验 运用直接Meta分析方法进行分析，显示总有效率整体I2=0.0%，P>0.05；不良反应整体I2=3.2%，P>0.05。提示各治疗措施间无统计学异质性，故均采用固定效应模型分析。

2.5总有效率

2.5.1证据网络 纳入的研究结局指标中均含总有效率，不同治疗措施总有效率的网状关系见图4。图形中圆圈的大小代表不同治疗措施的病例数。圆圈越大，病例数越多，图中不存在闭环，代表各研究间仅有间接比较无直接比较。

图4 中成药辅助治疗湿热瘀结型盆腔炎性疾病后遗症的各治疗措施间总有效率的网状关系图

2.5.2网状Meta分析 共产生21个两两比较，其中7个差异有统计学意义，具体结果示：妇科千金胶囊/片+抗生素[OR=0.20，95%CI(0.14，0.27)]、金刚藤胶囊/片+抗生素[OR=0.20，95%CI(0.11，0.34)]、康妇消炎栓+抗生素[OR=0.29，95%CI(0.18，0.44)]、康妇炎胶囊+抗生素[OR=0.36，95%CI(0.23，0.27)]、妇炎康复胶囊/片+抗生素[OR=0.25，95%CI(0.11，0.59)]、金英胶囊+抗生素[OR=0.20，95%CI(0.14，0.27)]。与单纯使用抗生素治疗SPID相比，6种中成药辅助抗生素均可以提高临床疗效(P<0.05)。各治疗措施间总有效率两两比较森林图见图5。

图5 中成药辅助治疗湿热瘀结型盆腔炎性疾病后遗症的不同治疗措施总有效率两两比较森林图

2.5.3各治疗措施疗效比较 总有效率金英胶囊+抗生素>妇科千金胶囊/片+抗生素>金刚藤胶囊+抗生素>妇炎康复胶囊/片+抗生素>康妇消炎栓+抗生素>康妇炎胶囊+抗生素>抗生素。网状Meta分析见图6。

图中横坐标为Rank，表示可能的位次;纵坐标为Cumulative Probabilities，表示位于此位次的概率图6 中成药辅助治疗湿热瘀结型盆腔炎性疾病后遗症的各治疗措施总有效率SUCRA排序图

2.6安全性分析

2.6.1证据网络 纳入的36项RCTs中共有17[13-21,36-37,39-44]项研究结局指标中含不良反应，涉及5种中成药，图7证据网络图示各治疗措施间无形成闭环。

图7 中成药辅助治疗湿热瘀结型盆腔炎性疾病后遗症的各治疗措施安全性的网状关系图

2.6.2网状Meta分析 各治疗措施安全性两两比较森林图见图8，共产生15个比较结果，其中2个差异具有统计学意义，结果显示：妇科千金胶囊/片+抗生素[OR=3.22，95%CI(1.74，5.98)]、金刚藤胶囊/片+抗生素[OR=3.40，95%CI(1.53，7.53)]。与单纯使用抗生素治疗SPID相比，妇科千金胶囊/片、金刚藤胶囊/片辅助治疗后安全性均有所提高(P<0.05)，康妇消炎栓、康妇炎胶囊、妇炎康复胶囊/片辅助治疗后差异无统计学意义(P>0.05)。

图8 中成药辅助治疗湿热瘀结型盆腔炎性疾病后遗症的各治疗措施间安全性两两比较森林图

2.6.3各治疗措施安全性比较 网状Meta分析排序见图9，排序结果显示不良反应发生率：抗生素>康妇炎胶囊+抗生素>妇炎康复胶囊/片+抗生素>康妇消炎栓+抗生素>妇科千金胶囊/片+抗生素>金刚藤胶囊/片+抗生素，以金刚藤胶囊/片+抗生素安全性最高。

图中横坐标为Rank，表示可能的位次;纵坐标为Cumulative Probabilities，表示位于此位次的概率图9 中成药辅助治疗湿热瘀结型盆腔炎性疾病后遗症的各治疗措施安全性SUCRA排序图

2.7发表偏倚分析 比较-校正漏斗图见图10及图11，图中不同颜色代表不同治疗措施间两两比较，结果显示对称性欠佳，提示可能存在发表偏倚。

图10 中成药辅助治疗湿热瘀结型盆腔炎性疾病后遗症的各治疗措施总有效率的比较-校正漏斗图

图11 中成药辅助治疗湿热瘀结型盆腔炎性疾病后遗症的各治疗措施间安全性的比较-校正漏斗图

3 讨 论

SPID主要是因慢性炎性反应浸润引起纤维结缔组织增生、粘连及挛缩，导致神经纤维受压引起的以疼痛为主要表现的一组症候群。临床多选用抗生素治疗，但由于抗生素的耐药问题，且因患者负性情绪影响等，使得临床疗效难以满意。中医根据该病临床表现将其归属于“妇人腹痛”“不孕症”等范畴，患者多外感湿热邪毒，内有气血瘀结，二者相搏结于胞宫所致。主要病机在于“正气不足、余邪未清”，临床以湿热瘀结型及气滞血瘀型为主[49]，指南中推荐的几种中成药对于湿热瘀结型SPID均具有良好的疗效。

检索国内外相关文献，最终纳入36项RCTs，基线资料均具有可比性，从临床总有效率及安全性两方面评价。通过网状Meta分析比较得出，6种中成药辅助治疗湿热瘀结型SPID均能提高临床总有效率，网状Meta分析排序结果示：金英胶囊+抗生素>妇科千金胶囊/片+抗生素>金刚藤胶囊+抗生素>妇炎康复胶囊/片+抗生素>康妇消炎栓+抗生素>康妇炎胶囊+抗生素>抗生素；安全性方面，与单独使用抗生素治疗相比，妇科千金胶囊/片+抗生素、金刚藤胶囊/片+抗生素治疗均可有效减少不良反应，而康妇消炎栓、康妇炎胶囊、妇炎康复胶囊/片辅助治疗后差异无统计学意义；不良反应发生率网状Meta分析排序结果示：抗生素>康妇炎胶囊+抗生素>妇炎康复胶囊/片+抗生素>康妇消炎栓+抗生素>妇科千金胶囊/片+抗生素>金刚藤胶囊/片+抗生素。

金英胶囊是在五味消毒饮和二妙散的基础上加减而成，具有清热除湿兼行气活血止痛之效，多中心研究证实金英胶囊治疗盆腔炎性疾病湿热蕴结证临床疗效确切[50]，安全性良好；其对多种常见菌种均具有明显的抑菌作用，可促进炎症修复，减少抗生素的使用[51]。妇科千金胶囊/片具有清热除湿、化瘀益气的作用，不仅可抗菌、抗感染，还能增强生殖系统的免疫调节功能[52]，代谢组学研究证实妇科千金胶囊治疗盆腔炎性疾病可能与调节氨基酸及其衍生物代谢相关[53]。本研究分析显示妇科千金胶囊/片与金英胶囊均能显著提高临床疗效。金刚藤胶囊可通过降低炎症因子水平来抑制炎症刺激，同时促进粘连形成相关蛋白的溶解，来发挥抗慢性盆腔炎盆腔粘连作用[54]。本研究分析显示联合金刚藤胶囊/片或妇科千金胶囊/片不良反应发生率均较低。

综上所述，在常规治疗基础上加用6种中成药均能提高临床总有效率，以金英胶囊最佳，安全性方面以金刚藤胶囊/片最佳。但此次研究具有以下局限性：①纳入文献质量不高；②结局指标较少；③指南中推荐的8种中成药尚有2种未研究；④所有文献分配隐藏及其他偏倚均未提及；⑤各中成药纳入病例数不等。故后续仍需高质量、多中心、大样本研究进一步完善结论。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。