临床药师参与1例老年贫血患者的用药监护

左成淳 吕迁洲 李晓宇

（复旦大学附属中山医院药剂科 上海 200032）

老年人易患贫血[1]，同时也是消化道溃疡的高危人群[2]，且常会伴随疾病多，症状不典型，可能被其他疾病或同时服用的药物掩盖，应及时完善相关检查。此外，老年人群多重用药的情况较普遍（用药品种数＞5种），须考虑药物与药物、疾病与药物间相互作用的影响，这些因素都可能增加不良反应概率。本文报道临床药师参与1例合并多种疾病的老年贫血患者的用药决策过程，分析导致贫血急性加重的原因，探讨临床药师对这类老年患者开展临床药学监护的方法及其在老年多重用药管理中的意义。

1 病史摘要

患者，女，76岁，身高160 cm，体质量65 kg。因“纳差1月”入院。近1月来，患者自觉纳差，无食欲，进食少，偶有进食后腹痛，程度不剧；自觉乏力，否认咳嗽、咳痰等不适。2 d前我院门诊复查，血常规提示存在贫血（血红蛋白71 g/L），肝功能检查提示存在低白蛋白血症（白蛋白25 g/L），为进一步治疗收治入院。

患者有肺隐球菌病病史2月，目前口服氟康唑胶囊（400 mg qd）抗感染治疗；类风湿性关节炎病史30余年，目前口服甲泼尼龙片（6 mg qd）、甲氨蝶呤片（10 mg qw）、羟氯喹片（100 mg bid）、双氯芬酸钠缓释胶囊（75 mg bid）控制症状；高血压病史多年，长期服用氨氯地平片（5 mg qd）、氯沙坦钾氢氯噻嗪片（6.25 mg qd）与琥珀酸美托洛尔缓释片（23.75 mg qd），血压控制可。无食物药物过敏史、吸烟、喝酒等不良嗜好。

体格检查：体温37 ℃，脉搏100次/min，呼吸22次/min，血压75/44 mmHg，指尖氧饱和度92%。贫血貌，双下肢凹陷性水肿，无其他明显阳性体征。

尿常规：无明显异常；

血常规：红细胞计数（RBC）2.29×1012/L，血红蛋白（Hb）64 g/L，其余基本无异常；

肝肾功能：白蛋白（ALB）29 g/L，其余肝肾功能指标正常；

贫血相关指标：网织红细胞百分比2.0%，血清铁8.2 µmol/L，铁蛋白151.3 ng/mL，不饱和铁结合力24µmol/L，总铁结合力32 µmol/L，转铁蛋白1.32 g/L，维生素B12＞2 000 pg/mL，叶酸＞20 ng/mL。

腹部彩超：无明显异常。

入院诊断：贫血，低蛋白血症，肺隐球菌病，类风湿性关节炎，高血压。

2 治疗经过

入院当天即为患者输血（悬浮红细胞1单位）扩充血容量改善贫血症状，之后予患者皮下注射重组人促红素注射液（10 000 U biw）治疗贫血；同时静脉滴注人血白蛋白（10 g qd）对症处理低蛋白血症；雷贝拉唑钠肠溶片（10 mg qd）抑酸护胃，复方消化酶胶囊（1粒 tid）助消化；停氟康唑胶囊，改为氟康唑氯化钠注射液继续抗感染治疗；类风湿性关节炎的治疗方案同入院前；因入院时血压偏低，停用入院前的降压药物。

入院D4粪隐血（±）、D7粪隐血（＋）。

D9复查血常规示Hb 53 g/L，其余无明显异常。D12复查粪隐血（++）。胃镜检查提示胃窦部充血性水肿，见多发片状溃疡。腹部CT未见消化系肿瘤占位病变。复查胸部CT示肺部病灶较前吸收、好转。目前患者处于重症贫血状态，入院对症支持治疗下，Hb数值仍继续下降，结合胃镜结果和用药情况，药师建议停用双氯芬酸钠，若类风湿性关节炎引起的疼痛症状加重可临时加外用制剂，甲泼尼龙片可维持原剂量服用，质子泵抑制剂可加量，并可加用吉法酯片保护胃黏膜。医生接受建议，将雷贝拉唑10 mg加量至10 mg bid，同时予患者吉法酯片（100 mg tid）保护胃黏膜，静脉滴注蔗糖铁（0.2 g tiw），输血去白红细胞2单位1次，补充促红素（皮下注射10 000 U biw）。

D19粪常规提示黄色便，粪隐血（+）；Hb 83 g/L；ALB 35 g/L。遂停用人血白蛋白治疗。D28粪隐血（±），Hb 91 g/L，遂停用蔗糖铁注射液，序贯口服琥珀酸亚铁片（0.1 g tid）。患者拒绝胃镜复查，要求出院。

3 分析与建议

3.1 引起患者贫血加重的原因可能是什么？

临床对贫血严重程度的分级：Hb＞90 g/L为轻度贫血，Hb 60～90 g/L为中度贫血，Hb 30～59 g/L为重度贫血，Hb＜30 g/L为极重度贫血。该患者胃镜检查前，实验室检查提示血清铁轻微降低，总铁结合力及转铁蛋白均低于正常值，考虑贫血可能与其近期饮食减少，慢性疾病（如类风湿性关节炎、肺隐球菌病）或其他出血性疾病有关。患者1月前Hb为104 g/L，存在轻度贫血，此次入院时则为中度贫血（Hb 64 g/L），并在住院期间Hb持续下降。胸部CT提示隐球菌病感染较1月前好转，考虑感染消耗引起急性贫血加重的可能较小。腹部CT无明显异常，基本排除消化系统肿瘤所致。胃镜检查提示胃窦部多发片状溃疡，可能是引起贫血急性加重的主要疾病因素。

除各类疾病因素外，还需考虑药物因素诱发的贫血程度急性加重。药物对造血系统和消化系统的影响都可能导致贫血加重，包括药物致红细胞破坏速率增加而导致的溶血性贫血、药物引起骨髓造血功能代偿不全而导致的再生障碍性贫血、药物引起DNA合成障碍所致的巨幼细胞贫血。药源性再生障碍性贫血主要表现为全血细胞减少、血小板减少，网织红细胞减少；药源性巨幼细胞性贫血主要表现为平均红细胞体积增大，维生素B12与叶酸水平低[3]。药物对消化系统的影响主要指药物引起消化道黏膜损伤后导致的继发性贫血[3]。另外，药物还可通过免疫机制损伤，溶解红细胞，导致免疫性溶血性贫血，损伤严重者可出现网织红细胞增多和血红蛋白明显降低的情况，尿常规可发现酱油色血红蛋白尿。

本例患者血常规检测仅见Hb进行性下降，红细胞、白细胞、血小板、网织红细胞百分比等均正常；维生素B12与叶酸的水平均较高；铁蛋白正常；尿常规正常。上述检验指标结果不支持缺铁性贫血、溶血性贫血、再生障碍贫血及巨幼细胞性贫血。药师排查患者近期日常服用的药物，查询说明书及相关文献，发现这些药物中，氟康唑可能引起中性粒细胞、血小板减少、急性骨髓抑制[4]；羟氯喹可能引起再生障碍性贫血、粒细胞缺乏、白细胞减少、血小板减少；甲氨蝶呤可能引起超敏综合征（小剂量即出现严重黏膜溃疡及骨髓抑制，非剂量依赖，短期即发生）[5-6]；甲泼尼龙可能损伤黏膜愈合，诱发消化道溃疡、消化道出血；双氯芬酸钠一方面可能引起十分罕见粒细胞减少、血小板减少、溶血性贫血，另一方面还可能引起消化道溃疡。结合患者检验指标及用药情况，基本可排除氟康唑、羟氯喹、甲氨蝶呤对骨髓造血系统的影响。综合评估后，考虑甲泼尼龙片与双氯芬酸钠双释放肠溶胶囊是引起本例患者贫血程度加重的可疑药物。

该患者长期较大剂量服用双氯芬酸钠（75 mg bid），该药为非甾体类抗炎药，对消化道黏膜有损伤，以胃窦部病变为主，多发溃疡出血为常见的首发症状[7]，60岁以上老年人更容易发生，可同时伴有贫血发生[8-10]；同时，双氯酚酸钠经CYP2C9代谢，患者治疗隐球菌病的药物氟康唑为CYP2C9强效抑制剂，可抑制该药代谢，降低药物消除，增加不良反应；第三，双氯酚酸钠与白蛋白结合率超过99%，本例患者有明显低蛋白血症（ALB仅29 g/L），导致游离药物浓度较高，不良反应增加。多个因素可导致双氯芬酸钠对胃黏膜的损伤作用加重，可能引发溃疡并出血。

患者还长期服用糖皮质激素（甲泼尼龙片）治疗类风湿性关节炎。类风湿性关节炎的诊断和管理指南[11]指出长期（1～5年）小剂量糖皮质激素（以泼尼松计＜5 mg）应用增加胃黏膜损伤风险，联用非甾体抗炎药增加胃黏膜损伤风险[10]，单用风险较低。患者目前服用甲泼尼龙片（6 mg，qd），剂量可换算为7.5 mg泼尼松片，同时服用的氟康唑胶囊（CY3A4的中效抑制剂）也可引起经CY3A4代谢的甲泼尼龙血清浓度升高，加重胃黏膜损伤，从而加剧贫血程度。

3.2 患者类风湿性关节炎的治疗和药物不良反应的矛盾如何解决？

患者类风湿关节炎需要长期药物治疗[11]，治疗药物可能是其贫血发生或加重的重要原因，存在治疗的矛盾，如何权衡利弊解决这一矛盾是患者能否维持长期治疗的关键。

药师在查房后得知患者原本服用甲泼尼龙4 mg，一个月前因症状加重而加量至6 mg，可能无法减量或撤药，需低剂量维持。对于长期必须的糖皮质激素和免疫抑制剂，药师认为目前甲泼尼龙片可维持原剂量服用，一段时间后可根据症状遵医嘱调整剂量，甲氨蝶呤可按原方案服用。

其次，对于短期使用的缓解症状药物——非甾体类抗炎药，类风湿性关节炎的诊断和管理指南[11]建议此类药物应尽可能低剂量，短时间使用，或可用其他制剂类型替代。因此，药师建议停用双氯芬酸钠缓释胶囊，若疼痛症状加重可临时加外用制剂。

鉴于患者已长期服用雷贝拉唑肠溶胶囊10 mg护胃，药师建议将质子泵抑制剂剂量增加至10 mg bid，并告知患者餐前30 min服用护胃效果更好。此外，考虑到甲泼尼龙片与双氯芬酸钠诱发消化道溃疡的机制都与抑制内源性前列腺素合成有关[3]，药师建议加用促进前列腺素合成的吉法酯片或瑞巴派特片保护胃黏膜，注意监测Hb，择期可复查胃镜评估疗效。

4 随访

患者出院后继续服用琥珀酸亚铁片（0.1 g tid）补铁，雷贝拉唑肠溶胶囊（10 mg bid）护胃，氟康唑胶囊（400 mg qd）继续肺隐球菌病的维持治疗，除停用双氯芬酸钠缓释胶囊外，类风湿性关节炎治疗方案同前，未使用其他止痛药物。出院第30天患者随访血常规显示血红蛋白浓度为119 g/L，已恢复至正常范围，患者未再随访胃镜。

5 总结与体会

综上所述，在此例老年患者的治疗过程中，结合患者贫血和低蛋白血症的特殊病理状态，临床药师对可能加重贫血程度的药物进行筛查，针对患者综合情况制定个体化给药方案。该患者在低蛋白血症状态下，同时使用的双氯芬酸钠、甲泼尼龙与氟康唑可能增加前两者的血药浓度，加剧对消化道黏膜的损伤，从而进一步加重贫血程度。此例患者伴随疾病多，合并用药种类多，处于典型的多重用药状态。本案例为此类合并多种疾病、多重用药的老年贫血患者的药学监护提供参考。