识别和降低研究用新药在首次人体和早期临床试验中风险的策略指导原则（三）

欧洲药品管理局人用医药产品委员会（2017年7月更新）

（吴宇佳 译 陈菡菁 校 李雪宁 审校）

（续前）

8 FIH和早期CT的计划和实施

8.1 一般考虑

试验的设计应能充分利用从研究中获得的信息，在不会纳入过多的受试者的同时，确保受试者的安全。总体研究设计应证明每个研究部分是合理的，还要充分考虑每个研究将提供的数据和可用于综合评估的时间。不可为了获取数据的速度或一些流程上的原因而忽视安全性的考虑。

降低风险的举措应与其不确定性和潜在风险相匹配。设计研究时的关键要素包括：

1）研究人群的选择（参考第8.2.3部分）。

2）首剂/起始剂量、最大剂量、最大暴露量、最大治疗时间（参考第7部分）。

3）给药方式、频率。

4）半衰期（PK/PD）、洗脱期（同一患者参加多个队列）、多剂量给药的蓄积。

5）每个队列中受试者人数。

6）同一队列中受试者的给药顺序和间隔时间。

7）剂量递增的增量。

8）过渡到下一个队列或下一部分研究的标准。

9）停止研究的标准。

10）须监测的安全性（和/或有效性）参数、监测的程度。

11）研究中心（参考第8.4部分）。

12）采用安慰剂。

建议在适当可行的情况下加入PD的测量，以促进与非临床经验的联系并能支持剂量递增的决策。

8.2 方案

8.2.1 总体设计

CT方案是核心文件，是在开始任何项目前最先起草的文件。方案应准确地描述试验中要进行的操作以及关键决策的原理，以便注册评估时的详细审查。

鼓励以图形的方式展现试验方案整体的时间计划，实时地显示出允许滚动审评（rolling review）的时间间隔、所有审查的时间点以及重要决策的时间点，同时突出显示2个队列或研究部分交接的时间段。

每个队列规模的详细信息，包括多少受试者接受的是活性IMP治疗，多少受试者接受的是安慰剂，也应当说明。

8.2.2 综合方案（integrated protocol）

使用综合方案进行FIH/早期CT意味着在进入下一部分研究之前，须在有限的时间内对前几部分研究数据进行分析整合并纳入评估（参考第8.3部分）。

所有的研究部分，以及从一个研究部分到另一部分过渡的标准都应在综合方案中预先设定好，并且应根据可获得的信息和相关的不确定性进行可能的修订。当不能在所有研究部分中都预先确定好剂量时，应在方案中建立剂量选择的标准。这些标准应整合先前研究的数据。还应考虑根据新产生的临床数据对计划的研究设计进行审核、调整。

任何在预先设定标准之外的改变都应通过实质性变更来生效。

考虑到不同研究部分时间的先后顺序，可采纳如下建议：

1）SAD和MAD研究部分的重叠是可接受的。但是，任何重叠都应有科学依据支持，并在开始MAD部分之前，对既往已获得的数据进行审阅（参考第7.6部分）。

2）其他单剂量研究（例如食物影响）可以与SAD部分同时进行，只要选择的剂量和预期的暴露水平等于或低于之前SAD队列中达到的水平，同时，没有达到停止剂量递增的标准即可。

3）其他多剂量给药的研究（例如药物间相互作用）一般不与早期SAD或MAD部分重合。这些研究应在所有SAD、MAD相关数据的审核后才能开展。若不按此进行，应在方案中说明。

8.2.3 受试者的选择

在对健康受试者或患者进行临床试验的选择时，应考虑特定临床因素包括：

1）预测的毒性/相关的风险是否可以支持选择健康受试者。

2）靶点在健康人群和患者人群中的分布。

3）患者人群中PK、PD或安全性差异可能更大。

4）目标患者人群与健康人群中潜在的差异。

5）与受试者生活方式可能产生的相互作用，例如吸烟、饮酒、药物等。

6）可能使用的其他药物所带来的不良反应和/或对结果的干扰等。

7）患者人群是否可能从其他产品或干预措施中获得更大的收益。

8）预测IMP的治疗窗。

9）与特殊人群相关的因素，包括年龄、性别、种族和基因型等。

涉及健康受试者的试验的主要纳入与排除标准应考虑合适的生命体征（包括心电图）、实验室检查值和临床评估均在正常范围内。超出正常值范围如果能够合理解释也是可接受的。

8.2.4 受试者的评估和干预

应根据已知的药理学和非临床安全性信息，预先设定好须要定期进行的安全性评估、其时间安排以及任何其他监测措施或干预措施（例如放射检查或PD评估），并权衡IMP的不确定性进行相应调整。还应进行常规的安全性监测（例如生命体征、ECG、呼吸系统体征和症状、临床实验室检查、常规神经系统评估、体格检查和问诊），用以检测与IMP已知特性无关的潜在非预期不良反应。多次进行安全性评估并及时地将现有信息与新产生的信息的快速整理总结，对于识别早期CT中产生的毒性至关重要。

研究方案中应提供安全性评估的确切方法及时间安排。任何省略常规评估的建议都应有科学依据。新产生的临床数据还可用于支持修改安全性评估的时间和频率，只要是在研究方案范围内或是通过方案实质性的变更。

受试者的随访时间应在方案中指明（例如对于可能滞后的不良反应）。申办方应说明如何延长安全监测的访视期，直到指标恢复到相应人群的正常范围或基线。还应考虑扩大安全监测的范围，例如当作用机制涉及酶抑制或激活时（应持续监测直到酶活性恢复到基线或可接受的基线百分比），或者观察到了IMP延长的与靶点抑制持续时间或PK特征无关的PD效应。

8.2.5 对于所有队列的一般考虑

每个队列的受试者人数取决于PK、PD数据的可变性以及研究目的。

研究涉及的队列数可以进行灵活调整，但是对于要增加的队列，必须提前在方案中说明并提供基本原理。

如果满足任何一条停止剂量递增的标准（参考第8.2.10部分），那么这一队列的重复试验是不被接受的。如果方案中允许重复，则仅可接受较低或中等剂量水平，并须明确指出这一点。

多队列中若要纳入同一受试者（例如作为替代队列给药方案的一部分）是可以的，但是在方案中应科学地证明其合理性。同一受试者，必须只有在方案中规定适当的洗脱期后，并且未达到任何退出试验标准，才有可能被重新纳入更高剂量的队列。

8.2.6 同一队列受试者中采取的预防措施

在任何一个队列，设计单个受试者接受单剂量的活性IMP被认为是合适的（通常称为前哨给药）。是否采用这种方法具有一定的灵活性，但应在考虑风险的基础上，对任何不使用此策略的决定应提供明确的科学依据。

当研究涉及使用安慰剂时，在该组其余受试者给药前，应允许同时给一个受试者活性药和另一个受试者安慰剂。这种方法适用于所有单次和多次给药的队列，它可以减少一个队列所有受试者同时暴露后可能产生的风险。这种前哨给药的方法可能在研究设计的后期开始或是继续被使用，例如：在剂量反应曲线的陡峭部分，接近目标饱和度水平或方案中定义的最大临床暴露水平时（参考第7.5和8.2.9部分）；非线性PK或出现新的临床体征时；或新出现了不符合停止标准的临床症状或不良事件时。

在对这些队列中的第一个受试者和该队列中的其余受试者进行治疗之间应该有足够的时间，用以观察是否有任何反应和不良事件。观察间隔的持续时间将取决于PK和PD特征以及与产品相关的不确定性水平（参考第4部分）。在观察期结束时，应在队列中的其他受试者服药之前，对前哨受试者的所有可用数据进行定义明确的审查，并制定剂量停止规则，以防止发生在满足任何停药规则时进一步服药的情况（参考第8.2.10部分）。

8.2.7 不同队列和研究部分间采取的预防措施

下一个队列的给药时间，应发生在前一个队列的受试者给药结束并且PK、PD和安全性数据根据方案进行审查后，还应考虑以累积的方式审阅所有先前队列的研究数据。随后，可以考虑在剂量递增决策时间点之后可能出现的新的安全性问题（例如，最低安全性数据要求设置为每个受试者给药后48 h，但是对于严重不良事件则为给药后7 d）。

尽管安全性数据不可以有延迟，但是在某些情况下，是可以缺少PD信息或减少PK数据集的。

应在需要的情况下实时、相应地调整计划剂量。此外，审查应考虑是否需要对方案其他部分进行修改，以确保受试者持续的安全性，例如安全性监测的参数、时间安排或随访时间的长短。在PK、PK/PD模型提供参考价值有限的情况下，剂量递增方案和进一步研究部分的开展须更加谨慎（例如，考虑采用更缓慢的剂量递增过程）。一些非预期的反应可能会需要调整剂量递增方案。

两个队列间的时间间隔应在方案中说明。产生的新数据时，可灵活调整比方案规定更长的审查时间，但是若要缩短剂量递增的审查时间，则应对方案进行实质性的变更。

在进行SAD或其他部分的试验之后（或与之重叠），开始进一步的试验部分之前，应从先前已完成的试验中获取足够的信息，以确保选定剂量/暴露量的安全性。

8.2.8 有关决策的数据审查

符合方案中预先定义的标准并支持剂量递增或新研究部分的数据十分关键，应在方案中进行描述。

方案中提到的时间安排和数据应反映出IMP的不确定性、人群和干预措施等。除了这些预先设定的信息外，还应考虑对决定之前所产生的所有数据进行审查。

以下列举了数据审查最低的标准：

应在方案中定义“可评估”的受试者，即做出决定之前完成所有计划访视的受试者。当考虑到并非队列中的所有受试者都可以满足“可评估”的定义时，方案应明确定义须要审查的最小可评估受试者数目。此数量应足以支持数据审查和可靠的决策。如果至少发生了1次给药（IMP/安慰剂），则由于任何原因而终止的受试者也应纳入数据审查的相关部分。

在给定的剂量组中，应按照方案中的计划完成数据收集，以进行下一个剂量组。

8.2.9 终止标准

方案中应明确定义导致立即停止给药的终止标准。标准中应进一步规定停止给药是指最后的终点还是暂时停止。如果审查得出的结论完全在相关停止标准的预定条件之内，那么无须进行方案实质性变更，试验也可以重新启动。

任何提交的实质性变更均应包括建议的剂量和继续试验的理由，以及对方案进行任何调整的细节，包括额外的安全性监测（如适用）。

终止标准应在如下情况明确定义：

1）试验层面停止给药并终止试验。

2）个体受试者在试验任何时间停止给药。

3）某一队列内的终止：

①当受试者在同一队列内交叉给药。

②多次给药过程中。

4）进行到试验的下一部分。

5）需要进行剂量递增时。

可以在上述不同的时间点分别说明不同的规则，或者在多个部分使用相同的标准。例如，停止剂量递增的规则可能与队列内或个体受试者的终止规则相同。综合方案应明确概述满足终止规则的情况的决策点和标准。

健康受试者的终止标准应包括但不局限于：

1）在1例受试者上发生“严重”不良反应（即发生至少可能是与IMP给药有关的严重不良事件）。关于不良事件、不良反应、严重性及严重程度等定义，请参考ICH指导原则E2A：《临床安全性数据管理：快速报告的定义和标准》。

2）在同一个队列发生2例同一器官系统或不同器官系统的“重度”非严重不良反应（即至少可能是与IMP给药有关的重度非严重不良事件）。

应考虑对终止标准进行持续性审查，审查内容包括盲态或非盲态下的中度非严重不良反应（即至少可能与IMP给药有关的中度不良事件）、其与PD效应的关系、发生这些不良反应的受试者数、同一受试者中发生多个不良反应，以及同一类别下（机制同类和/或化学结构同类）其他IMP确定的潜在安全信号。还应该考虑基线测量值的变化，而不仅仅是基于健康受试者的正常值上限或下限。

通常剂量终止标准应包括最大临床暴露量（Cmax或AUC，参考第7.5部分）。在审查与该标准相关的新产生的数据时，应考虑在队列中单个受试者观察到的最大暴露量，而不是平均的暴露量。

8.2.10 不良事件、不良反应的监测和沟通

试验设计中应提供监测不良事件或不良反应的具体计划。研究药物的作用方式、非临床毒性研究中的发现以及任何预期的反应都应确定为可能的不良反应。应培训所有临床人员识别和应对处理这些或其他的不良事件、不良反应。在相关情况下，应始终保证能够快速获得治疗分配代码。因此，在任何双盲研究设计中，方案中都必须有明确的破盲规程以备不时之需。

方案中应适当描述潜在风险/不良反应的治疗策略。这应包括何处可以提供特定解毒剂以及获得支持急救设施和经验丰富训练有素的医务人员的方式。

方案中应提供监测期设置的原理，以及研究中心内或外（如果认为合适的话）的监测性质。

在方案中非常重要的是要计划好如何保证各研究中心、研究者、受试者和申办方之间对严重不良事件（serious adverse event, SAE）、非预期严重不良反应（suspected unexpected serious adverse reactions, SUSARs）或严重的安全性相关的方案偏离进行迅速地沟通。在多中心试验中，明确定义安全数据的传达过程以及申办方与所有研究中心、研究者和受试者之间快速实施纠正或预防措施的过程尤为重要。

申办方应确保在试验开始前准备好SUSAR的快速报告流程，包括报告给研究者、参与单位所在地方监管机构、伦理委员会和EudraVigilance系统。

当发生例如重度或严重不良反应等安全事件时，申办方应至少在下次计划给药前尽快通知所有参与的研究中心的研究者和受试者。任何健康受试者发生的SUSAR同样也应当及时报告给相关的参与单位所在地方监管机构，不应无故拖延。

8.3 申办方和研究者职责

方案中应明确定义申办方和研究者（以及任何其他专家或研究人员）在决策中的职责，还应明确紧急情况下破盲相关的人员职责。如果受试者须立即接受紧急治疗，研究者也可在不通知监查员或申办方情况下自行决定紧急破盲，并且应对此进行记录。

方案中应明确任何决策小组的成员组成或安全审查委员会的成员组成。其他细节还应包括小组的确切职权范围，委员会中所有成员的角色及其与申办方的关系。应考虑包括（至少）在研究之外的独立的专家。任何决策者或安全审查小组必须有书面声明和结论，然后才能按照方案在规定的时间进行试验。这包括对所审查数据进行适当质量控制检查的记录文件。

8.4 研究中心的设施和人员

FIH/早期CT应在适当的临床中心中开展，并由经过培训的研究者和医务人员进行，他们应具有适当的早期阶段试验的培训和经验。培训应包括相关的医学专业知识和药物临床试验质量管理规范的培训。此外，他们还应该了解IMP的具体特点及其靶点和作用方式。

FIH/早期CT应在受控条件（如住院护理）下进行，在用药期间和用药后可按方案要求对研究受试者进行密切监督。各部门应能立即获得设备和适当的人员，以便在紧急情况下抢救受试者（如心脏紧急情况、过敏反应、细胞因子释放综合征、抽搐、低血压），并随时提供重症监护室和其他医院设施。临床研究病房和其附近的重症监护室之间应建立关于各自在转移和护理病人方面的程序。一个IMP的所有FIH/早期CT最好在单个研究中心进行（以便于获得集体经验）。如果必须在多个研究中心中开展，例如在病人的研究中往往需要多个研究中心共同筛选患者，则研究方案中应包括适当的措施，以减少使用多个研究中心可能产生的任何额外风险。

（续完）