本科药理学中药代动力学教学模式探讨

石富国 (遵义医科大学药学院药理学教研室/基础药理教育部重点实验室， 遵义 563000)

药理学(pharmacology)是本科药学专业和临床医学专业的必修课程，旨在讲述药物的药理作用、作用机理和临床应用等。在我国现行的本科药理学教材和课程体系中，药代动力学(pharmacokinetics)和药效动力学(pharmacodynamics)作为药理学的两大主要内容分别讲述机体对药物的处置和药物对机体的作用。药代动力学是定量研究药物体内吸收(absorption)、分布(distribution)、代谢(metabolism)和排泄(excretion)过程并描述血药浓度随时间变化的一门学科。药代动力学是药理学的重要支撑，与药物效应、作用机制、药物相互作用、耐受性、给药方案以及不良反应等均有关[1]。因此，掌握药代动力学部分内容对于学好药理学十分必要。

1 药理学中药代动力学教学存在的问题

药代动力学是药理学不可或缺的一部分。在内容安排上，药代动力学内容一般被安排在绪论部分一大章节专门讲授，在各论部分作为药物体内过程特点予以介绍，在药物相互作用或特定不良反应部分也会涉及药代动力学内容。但是在以生理病理-药理作用-作用机制-临床应用/不良反应作为主线的药理学课程教学中，药代动力学内容相对分散，相对有限的课时和药代动力学系统的内容之间难以平衡。其次，药代动力学作为交叉学科，其在基础学科和其他医学专业存在差距，如化学、数学、生理学、药物分析等学科[2]，这些相对薄弱的学科知识在此基础上进行交叉进一步增加了学习的难度。因此，虽然我国药代动力学作为定量药理学等分支学科一直延续至今，但实际上，大多数的药代动力学工作者具有药物分析或药物化学等背景而非临床医学或药理学，这种学缘关系导致很多药理学教师缺乏实际的药代动力学研究经历。这些原因会对本科药理学中药代动力学部分的教学带来困难。在长期教学实践中，我们发现药代动力学部分的教学存在问题[3-6]，主要集中于以下四点。

1.1 内容抽象，难以真正理解

药代动力学的动力学部分理论基础包含大量抽象的数学模型(房室模型和统计距方法)和复杂的微积分公式(如拉普拉斯变换)。这对于非以高等数学为基础的药学和临床医学专业来说，教与学都十分困难。其次，药理学课程虽然涉及药物的体内过程，但是仅为描述性内容。如药物代谢本质上是一种酶促/非酶促的化学反应，涉及的基础知识为化学、光谱解析以及酶动力学等。因此这种截然不同的基础知识要求，使得在教材中只能采用文字性描述讲解，学生很难理解其本质。

1.2 重点内容不突出，绪论理论知识和各论应用缺乏联系

绪论虽然概述了药物代谢动力学所涉及的方方面面，知识跨度大，但是重点不够突出，缺乏提纲挈领的重要知识点。特别是各论中很多药物的体内过程特征并不能与绪论的知识衔接，导致学生学习过程中普遍很难理解这些知识点。绪论的知识缺乏整合-消化-再学习的过程。

1.3 知识点分散且“重复”

除了绪论部分的系统性内容外，药代动力学在各论部分大多数为各药的一般性药代参数描述，如常见的达峰时间、口服生物利用度或半衰期，或者一些有特点的体内过程如肝肠循环或某些组织器官分布量较大等；在各论中也会涉及药物的相互作用，其中最常见的就是代谢性药物药物相互作用(metabolism-based drug-drug interaction)。这些涉及各药的药代性质数据和知识点过于琐碎且毫无逻辑，想要有效的理解和记忆是非常困难的。

1.4 教学内容与应用脱节、专业针对性不强

在实际教学中，药代动力学的基础原理和应用之间并没有很好的联系，而且专业的针对性不强。临床医学专业的学生依然不能建立药品药代动力学参数与临床应用之间的关联，甚至不能正确理解药代动力学参数。药学相关专业的学生既不能理解药代动力学在药物药理作用和临床应用的具体作用，也不能了解药物代谢动力学的相关实验设计等。

2 教学内容和模式的针对性优化

遵义医科大学基础药理教育部重点实验室/药理学教研室承担了遵义医科大学全校的临床医学类和药学类本科生的药理学教学工作。在教学实践中，我们不断对药代动力学的教学内容和教学方法优化改进。

2.1 以应用需求引起学生兴趣，以核心知识点为引擎展开教学

血浆药物浓度-时间曲线(简称药时曲线)是药代动力学核心内容以及药物的药代动力学性质最表观和外化的形式。例如，在药品说明书和科技论文等最常见的就是药时曲线数据。药物的基本药代动力学性质可从药时曲线上体现出来，如达峰时间、达峰浓度、体内暴露量以及半衰期等。因此，我们的方法是以药时曲线为核心内容，讲授药时曲线构成以及如何正确解读药时曲线。同时，避免过多讲述数据拟合以及参数计算过程，以满足学生的初级层次需求，即作为一个接收过高等教育的人如何看懂药品说明书中药代动力学内容。在此基础上，教师讲授药时曲线涉及的体内过程。这样学生可以从整体的角度提纲挈领地认识到药物的体内过程如何影响药时曲线，满足其高层次需求，即作为专业从业者如何应用或研究药代动力学。总之，这种讲授的调整可有效整合绪论中各知识点。

2.2 整合各论知识，增加普适性理念和概念讲解

对于各论中药物重复性的药代参数描述和特征性的体内过程，我们对这些知识充分整合并引入一些药代动力学领域的普适性的理念和概念以增强知识的逻辑性，使学生能知其然所以然。例如：①类药性(drug-like property)概念帮助梳理零散的各药药代动力学参数[7]。类药性是指化合物具有作为药物可接受的吸收、分布、代谢、排泄性质，换言之，是指药物有规律性的体内过程，这取决于小分子化合物的本质和人体的生理结构。如大多数药物的达峰时间在1.5±2 h范围内，这个时间范围也与胃排空和肠蠕动固有特征有关。药物的半衰期是药物分类常用方法，半衰期受体内更多因素的影响，药物之间差异较大(从数分钟到几天)，但是大部分药物的半衰期集中于数小时内。这极大简化了学习的难度，同学只需要针对性对一些特殊或自身领域相关药物的药代动力学重点学习记忆。②基于生理结构的药物体内一般过程，包括口服之后的胃排空、十二指肠及空肠为主要吸收窗的药物肠道代谢和吸收至肝门静脉、肝摄取与代谢、经肝静脉至体循环、经血液交换进行组织分布、胆汁排泄至肠道(可能会再吸收)再经粪便排泄、血液中经肾小球滤过后经尿液排泄的整个过程。③药物的药代动力学性质没有绝对意义的好与坏，而与活性紧密相连，口服不吸收的抗菌药物可治疗肠道感染。④药物的相互作用总体包含的三个层面：药剂学、药效学和药代动力学层面。在药代动力学层面主要集中代谢性相互作用和竞争血浆蛋白。药物A经酶E代谢，如果药物B抑制E，则药物A代谢减弱，原形浓度增加，效应增强；如果药物B诱导E，则药物A代谢加强，原形浓度减小，效应减弱，如地西泮和苯巴比妥的相互作用。

2.3 归纳重点知识并依托代表性各药讲解

针对药代动力学知识点分散的固有特点，我们将重点知识归纳总结并依托代表性药物详细讲解，不再讲解雷同或相似的知识点。具体的药物本身是非常好的案例。案例法本身非常适合于药代动力学这种应用性强的学科学习。例如：①很多药物都是以大量以原形经肾脏代谢。大量以原形经肾脏排泄的药物意味着肾功能不全的患者可能由于排泄减少出现药物原形血药浓度增加和药物在体内的蓄积。这里面涉及的知识点包括以大量以原形经肾脏排泄表明该药物的代谢弱，肾脏排泄主要来自于肾小球滤过体循环中的药物，原形是活性形式。②绝大多数药物是原形发挥作用，代谢物是没有活性的，少数药物的代谢物有活性，极少数药物通过代谢物发挥作用(即前药)。③口服生物利用度是反映药物吸收速率和程度的关键性参数，取决于药物是否发生严重的肝/肠代谢(首过效应)以及肠上皮吸收水平。④大多数药物不容易透过血脑屏障，透过血脑屏障需要具有结构优势如脂溶性强等，作用于中枢神经的药物需要透过血脑屏障。⑤药物的肝肠循环分为原形和代谢物循环两种，代谢物一般在肠道转化为原形再吸收，结局是延长药物在体内的驻留时间。

2.4 平衡基础知识和应用、增强专业针对性

教师以药时曲线为核心，平衡基础知识和应用，在此基础上，向临床医学专业学生加强药代动力学参数的临床意义的阐释，向药学专业学生加强药代动力学参数的评价以及与结构的关系，增强专业针对性。对于药代参数如表观分布容积，教师向临床医学专业学生着重介绍其大小和药物的分布水平有关，数值从小到大，从血液分布到细胞外液以及细胞内分布，或者存在特定靶器官(如碘集中分布于甲状腺)。药物表观分布容积的大小结合其他指标如组织分布及药物本身的反应性等可用于综合评价药物潜在器官毒性风险。而对于药学专业，教师主要讲授表观分布容积大小的意义外，与其结构类型特点相关联，并简单介绍实际应用中如何采用数据处理软件计算这些参数。

3 讨论

药物代谢动力学作为交叉边缘学科，除了与药理学、毒理学构成新药研发中不可缺少的环节，还越来越多地引领基础研究和药物开发，从化合物性质评价和筛查的功能发展到诸如化合物与靶标的动态相互作用研究[8]。现行的药理学教材体系越发显示出篇幅限制与需要理解药理学和不良反应所必须的药代动力学知识板块的结构性矛盾。

此外，随着科技的快速发展和知识的快速更迭和增长，获取和管理知识的能力更为重要。一些知识应该被替代和舍弃，如药代动力学中房室模型在实际工作中已经很少用到，复杂而理想化的计算公式也不应该占有太多的比重。正确地采用WinNonlin或DAS等计算数据和解释数据远比掌握拉式转换更重要。我们必须不断优化药理学中药代动力学的教学模式，以适应这些变化。

通过本校问卷调查分析、教学相长会、过程性评价及期末考试等渠道，我们发现学生对于药代动力学教学内容死记硬背的程度明显减少，且能够较好掌握药代动力学的教学内容。但是学生仍反映药代动力学部分内容依旧比较杂乱，感觉距离真正能满足工作需求还有距离。因此，药代动力学作为一门单独的学科授课十分必要[9]。事实上，药代动力学在一些师资雄厚的高校已作为独立学科授课。这种课程设置的顶层设计需要纳入医药院校教学深度改革的思考范畴。