右美托咪定对老年高血压患者下肢缺血再灌注后心肌损伤的影响

刘秀叶 王 莉 周长浩 穆秀娥 郭琼梅

河北医科大学第一医院麻醉科，河北石家庄 050031

临床麻醉过程中，高血压患者的围手术期并发症，特别是缺血性心脏病的发生率明显高于非高血压患者；而老年高血压患者由于血管内皮损伤、小动脉硬化等问题更容易因手术应激出现血流动力学波动，使心肌耗氧量增加、心功能受损[1-2]。骨科下肢手术止血带的应用常导致缺血再灌注后心肌损伤，对于老年高血压患者更容易引起严重心血管意外的发生。因此，如何提高围手术期心肌保护是保证此类患者安全及预后的关键。研究显示，盐酸右美托咪定可以抑制手术创伤引起的炎症和氧化应激反应，对心肌保护有一定的作用[3-4]，但在老年高血压患者止血带引起的缺血再灌注性心肌损伤方面研究较少。故本研究探讨右美托咪定是否能够减轻老年高血压患者止血带相关的氧化应激和炎症反应，降低下肢缺血再灌注引起的心肌损伤。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2019 年1 月至2020 年12 月河北医科大学第一医院（以下简称“我院”）行膝关节置换术的老年高血压患者60 例，纳入标准：①年龄60～80 岁；②依据《中国高血压防治指南（2018 年修订版）》[5]诊断标准，原发性高血压诊断明确，术前血压控制在收缩压≤150 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），舒张压≤100 mmHg，规律口服降压药至术晨；③美国麻醉医师协会分级Ⅱ～Ⅲ级。排除标准：①继发性高血压；②术前有严重心脑血管疾病、肝肾功能不全、免疫系统疾病；③术前1 周服用消炎药、抗氧化剂或激素类药物；④止血带使用时间＜60 min或＞90 min。⑤术中出现肺栓塞。采用随机数字表法，将患者分为右美托咪定组（D 组，30 例）和对照组（C 组，30 例）。本研究通过我院伦理委员会审核批准，与患者及家属签署知情同意书。

1.2 麻醉方法

常规处理：两组患者术前均常规准备，入手术室后监测心率、血压和血氧饱和度，建立上肢外周静脉通路。麻醉诱导：静脉给予咪达唑仑（江苏恩华药业股份有限公司，生产批号：20180904）0.03 mg/kg、舒芬太尼（宜昌人福药业有限责任公司，生产批号：6130713）0.3 μg/kg、依托咪酯（江苏恩华药业股份有限公司，生产批号：20180507）0.3 mg/kg、顺式阿曲库铵（上海恒瑞医药有限公司，生产批号：6062721）0.2 mg/kg，待患者意识消失肌肉松弛后置入喉罩，连接呼吸管路控制通气。麻醉维持：持续泵注丙泊酚（广东嘉博制药有限公司，生产批号：5C190905）4～9 mg/（kg·h）、瑞芬太尼（宜昌人福药业有限责任公司，生产批号：6160411）0.1～0.3 μg/（kg·min），维持脑电双频指数在40～60 分，血压在基础值的20%以内，必要时给予血管活性药控制血压。手术开始前所有患者均在股骨上1/3 处安装固定自动气压式止血带（常州市延陵电子设备有限公司，型号：ATS-1 单路），抬高患侧下肢5 min，用驱血带自远端向近心端驱血后加压充气，设置止血带阻断时间60～90 min，压力40～50 kPa。手术完成待患者完全清醒后拔出喉罩，安全送回病房。

分组处理：D 组于麻醉诱导后给予右美托咪定（扬子江药业集团有限公司，生产批号：20041631）负荷量1 μg/kg（给药时间≥15 min），维持量0.4 μg/（kg·h）持续至手术结束前30 min，C 组以同样的方法给予生理盐水。

1.3 观察指标

采集两组患者上止血带前（T0），松止血带后20 min（T1）、2 h（T2）、12 h（T3）上肢静脉血6 ml，3000 r/min离心10 min（离心半径为10 cm），取上清液-80℃保存备用。酶联免疫吸附试验法测定血清中炎症细胞因子：肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）；硫代巴比妥法测定氧化应激反应指标：丙二醛（malondialdehyde，MDA）、超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）；免疫抑制法、化学发光法分别测定心肌损伤标志物：肌酸激酶同工酶（creatine kinase isoenzyme，CK-MB）、肌钙蛋白I（troponin I，cTnI）。

1.4 统计学方法

采用SPSS 15.0 软件进行数据分析。计量资料用均数±标准差（）表示，多个时间点的比较采用重复测量方差分析；计数资料用例数或百分比表示，组间比较采用χ2检验。以P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组基本情况比较

两组性别、年龄、体重指数、术晨平均动脉压、止血带充气时间及阿片类药物（舒芬太尼、瑞芬太尼）使用量比较，差异无统计学意义（P ＞0.05）。见表1。

表1 两组基本情况比较

2.2 两组不同时间点炎症因子水平比较

整体分析发现：两组血清TNF-α、IL-6 时间、组间、交互作用比较，差异有统计学意义（P ＜0.01）；进一步两两比较，组内比较：两组T1～T3时血清TNF-α、IL-6 水平高于T0时，差异有统计学意义（P ＜0.05）；组间比较：D 组T1～T3时血清TNF-α、IL-6 水平低于C 组，差异有统计学意义（P ＜0.05）。见表2。

表2 两组不同时间点炎症因子水平比较（ng/L，）

注 与本组T0 比较，aP <0.05；与C 组同期比较，bP <0.05。TNF-α：肿瘤坏死因子-α；IL-6：白细胞介素-6

2.3 两组不同时间点氧化应激指标比较

整体分析发现：两组血清MDA、SOD 时间、组间、交互作用比较，差异有统计学意义（P ＜0.05）；进一步两两比较，组内比较：两组T1～T3时MDA 水平高于本组T0时，SOD 水平低于本组T0时，差异有统计学意义（P<0.05）；组间比较：D 组T1～T3时血清MDA 水平低于C 组，血清SOD 水平高于C 组，差异有统计学意义（P <0.05）。见表3。

表3 两组不同时间点氧化应激指标比较（）

表3 两组不同时间点氧化应激指标比较（）

注 与本组T0 比较，aP <0.05；与C 组同期比较，bP <0.05。MDA：丙二醛；SOD：超氧化物歧化酶

2.4 两组不同时间点心肌损伤标志物比较

整体分析发现：两组血清CK-MB、cTnI 时间、组间、交互作用比较，差异有统计学意义（P <0.01）；进一步两两比较，组内比较：两组T2、T3时血清CK-MB、cTnI 水平高于T0时，差异有统计学意义（P<0.05）；组间比较：D 组T2、T3时血清CK-MB、cTnI 水平低于C组，差异有统计学意义（P <0.05）。见表4。

表4 两组不同时间点心肌损伤标志物比较（）

表4 两组不同时间点心肌损伤标志物比较（）

注 与本组T0 比较，aP <0.05；与C 组同期比较，bP <0.05。CK-MB：肌酸激酶同工酶；cTnI：肌钙蛋白I

3 讨论

研究显示，全身炎症反应和氧化应激反应参与心肌损伤的发生[6-7]，尤其是缺血再灌注后心肌组织的损伤性变化，与体内氧化应激状态有密切关系。氧化应激过度激活可导致细胞结构及功能紊乱、线粒体氧化代谢障碍等病理生理改变，进而引起心肌细胞和组织的损伤[8]。而机体在发生氧化应激的过程中常伴有炎症反应的发生，氧化应激水平增加可刺激炎症细胞因子的表达，两者存在相互作用[9]。止血带使用过程中炎症细胞因子TNF-α、IL-6 等在远端局部聚集，松止血带后释放入血，引发全身炎症级联反应，可造成远隔器官功能受损[10-12]。右美托咪定作为高选择性α2 受体激动剂，可有效抑制围手术期创伤引起的氧化应激及炎症反应[13-14]。本研究结果显示，两组患者松止血带后炎症细胞因子TNF-α、IL-6 水平明显升高；而右美托咪定的应用使下肢缺血再灌注后全身炎症反应降低，血清中炎症细胞因子水平明显低于对照组。另外，两组患者松止血带后MDA 水平明显升高，抗氧化酶SOD 水平明显降低；而D 组MDA 水平明显低于C组，相反SOD 水平较之升高。提示右美托咪定可抑制下肢缺血再灌注导致的氧化应激反应，降低脂质过氧化反应并修复抗氧化防御系统[15]。

在原发性高血压的病理过程中，氧化应激、炎症反应是导致内皮功能障碍、血管老化重塑的重要因素[16]。而高血压的重要靶器官是心脏，血压长期升高对心脏功能及结构造成一定影响，心脏肥厚心肌需氧量增加，血液灌注不足冠状动脉储备量减少[17]。老年高血压患者术前可能已经存在一定程度的心肌细胞损伤，且多伴有血管粥样硬化，自身调节功能减弱，更容易在下肢手术松放止血带过程中出现血压剧烈波动，交感神经过度兴奋，引发心肌缺血[18]，同时下肢缺血再灌注诱发的氧化应激和炎症反应将进一步加重其损伤。本研究结果显示，两组患者松止血带后2、12 h 心肌损伤标志物CK-MB、cTnI 水平均明显升高，而D 组心肌损伤标志物水平明显低于C 组。提示右美托咪定可抑制下肢缺血再灌注导致的远隔性心肌损伤，结合上述血清中氧化应激指标和炎症因子水平，考虑右美托咪定心肌保护的机制可能与其抑制炎症反应和氧化应激反应相关。

右美托咪定可通过清除氧自由基，减轻氧化应激损伤，抑制炎症反应等途径起到保护心肌，改善心功能的作用[19-22]。研究显示，右美托咪定可能通过下调核因子-κB 炎症表达通路及上调HO-1 蛋白抗氧化通路[23-25]，抑制促炎因子的释放，增强抗氧化因子的活性[26]，并可协调缺血再灌注后一氧化氮/内皮素-1 失衡[27]，提高机体抗炎抗氧化能力，起到器官保护的作用。另外，右美托咪定可降低血中儿茶酚胺的水平，降低心脏后负荷，减少心肌耗氧量，保证心肌氧供需平衡，具有显著的抗心肌缺血的作用[28]。对于已经发生循环系统改变的老年高血压患者来说其可以明显降低心律失常、心肌缺血等心血管不良事件的发生，提高围手术期的安全性。

综上所述，右美托咪定可通过抑制老年高血压患者止血带相关的炎症反应和氧化应激反应，减轻下肢缺血再灌注导致的心肌损伤，起到心肌保护作用。