一例2型糖尿病合并肝损害患者的病例分析

马庆扬

【中图分类号】 R587.1    【文献标识码】 A      【文章编号】2107-2306（2022）03--02

前言

随着我国人口老龄化与生活方式的变化，糖尿病从少见病变成一个流行病，降糖药物有磺脲类、双胍类、α糖苷酶抑制剂、二肽基肽酶 IV（DPP-4）抑制剂、胰高糖素样肽-1（GLP-1）受體激动剂、钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂、多种胰岛素类似物等[1]。但是降糖药物及降糖方案的选择是需要针对不同患者的不同疾病情况来个体化制定的，而且随着病程的进展，糖尿病患者往往需要多种降糖药物联合治疗，在选择降糖药物的过程中不仅要关注其疗效，还要考虑其在特殊人群中使用的安全性，尤其是对于肝肾功能不全的患者而言，如何选择安全有效的降糖药物是临床药师需要关注的重点问题之一。本文就 1 例肝功能异常的 2 型糖尿病患者的降糖药物选择进行讨论，并提出临床药师的监护建议。

1.病史摘要

患者男，69岁，身高173cm，体重78kg，体重指数为26.06 kg/m2。因“口干、多饮、多尿8年，血糖控制不佳2周”入院治疗。患者8年前无明显诱因出现口干、多饮、多尿等不适，门诊检查发现血糖高。完善相关检查后诊断为“ 1.2 型糖尿病伴多并发症  2.高脂血症 3.肝损害”。2016年因血糖控制不佳入院治疗，出院后患者规律应用“阿卡波糖片100mg， tid ，格列美脲2mg，qd，甘精胰岛素注射液30iu睡前皮下注射”降糖治疗。近2周患者血糖控制不佳，自测空腹血糖波动于10-13mmolol/L ，餐后血糖未规律监测，偶有右上肢麻木，右眼视物模糊，患者再次入院就诊。否认肝炎、结核、疟疾病史，否认高血压、心脏病史，否认脑血管疾病、精神疾病史，否认手术、外伤、输血史。个人史：饮酒史多年，每日半斤，无药物依赖史，无吸烟史。查体：体温36℃，心率85次，呼吸22次/分，血压150/97mmHg，双侧足背动脉搏动减弱。辅助检查：（2020-12-1）：血糖：葡萄糖10.75mmol/L  HbA1c：7.5%;血常规、尿常规无明显异常;凝血分析+D二聚体：D二聚体 0.79mg/L;肾功无明显异常;肝功：谷草转氨酶75U/L，谷氨酰转肽酶139U/L，谷丙转氨酶165U/L余正常;血脂：总胆固醇7.73mmol/L，低密度脂蛋白：5.13mmo/L，甘油三酯2.4mmol/L，载脂蛋白B1.85g/L;（2020-12-2）尿液分析+尿沉渣定量：未发现异常;（2020-12-12）肝功复查：谷丙转氨酶81U/L，谷草转氨酶42U/L，谷氨酰转肽酶96U/L。诊断：1、2型糖尿病伴多个并发症2、脂肪肝3、高脂血症4、肝损害。

入院检查后，医师初始降糖治疗方案为短期胰岛素强化治疗：德谷胰岛素注射液14iu+人胰岛素注射液（早6iu+中6iu+晚6iu），患者因胰岛素注射不便而拒绝每日多次的胰岛素强化治疗。临床药师与医生讨论后，建议将患者的降糖方案调整为阿卡波糖片100mg tid po，达格列净片10mg qd po，联合德谷胰岛素注射液 14 u/次。医生采用临床药师建议方案。患者其它药物治疗方案为：（1）抗血小板：阿司匹林片 0.1g qd，口服。（2）抗炎保肝：注射用还原型谷胱甘肽1.2g+0.9%氯化钠注射液100l qd静脉滴注、甘草酸二胺胶囊150mg tid口服、水飞蓟素胶囊140mg tid po。（3）改善循环：注射用胰激肽原酶40U+氯化钠注射液1.5ml  qd肌肉注射、银杏达莫注射液15ml+0.9%氯化钠注射液250ml  qd静脉滴注。（4）调脂、稳定斑块：血脂康胶囊2粒 bid 口服。（5）抗血栓治疗：2020-12-9加用低分子肝素钠注射液0.4ml qd 皮下注射。入院后经积极治疗，患者入院两天后空腹及餐后血糖均达标，12月3日空腹8.9mmol/L，早餐2h6.8 mmol/L，午餐2h6.4 mmol/L，晚餐2h7.2 mmol/L。

治疗方案分析和讨论

在对患者个体化用药过程中，要考虑患者自身的身体状况合理用药。本例患者肝功：谷草转氨酶（AST）75U/L，谷丙转氨酶（ALT）165U/L，谷氨酰转肽酶（GGT）139U/L，余正常;肾功指标正常。ALT和AST水平<5×正常值上限（ULN），属于中度升高。碱性磷酸酯、甲胎蛋白、乙肝五项、HCV及HEV均无异常。排除病毒性肝炎、自身免疫性肝炎。其次考虑酒精性肝炎、非酒精性脂肪肝或药物/补品引起的可能性。可能引起肝生化指标升高的常见药物包括抗生素、抗癫痫药、非甾体抗炎药、他汀类药物、抗结核药、用于HIV的抗逆转录病毒药物、生物制剂以及部分中草药（如茶麻、麻黄、栀子、胚芽、绿茶提取物和鲨鱼软骨等） [2]。经问诊患者入院前除阿卡波糖片、格列美脲片、甘精胰岛素注射液外未应用其它药物或补品。根据RUCAM因果关系评估量表[3]，三种药物导致肝损害因果关系评分如下：

最后判断患者肝损伤与药物的关系：阿卡波糖评分为1，不可能;格列美脲、甘精胰岛素评分为2，不大可能。患者每日饮酒约半斤，不排除酒精引起的肝酶指标异常。

本例患者口服降糖药物联合应用品种选择分析。首先综合评估患者的具体情况，包括年龄、病程、血糖（糖化血红蛋白、空腹血糖、餐后血糖）、体重、低血糖风险、肝肾功能、并发症、伴发疾病、经济能力、接受意愿等.制定个体化的血糖目标值，达标的前提是安全，需要考虑降糖药物给患者带来的低血糖风险;然后再结合药品的具体特点选择不同的联合治疗方案[7]。本例患者拒绝每日胰岛素多次注射，因此考虑基础胰岛素联合口服降糖药物治疗，患者合并肝损伤，增加了低血糖风险，因此需要选用低血糖风险降糖药物。

二甲双胍是2型糖尿病首选药物，一项系统性评价[4]结果显示，二甲双胍对肝病的治疗有益，特别是在有IR和炎症反应的情况下。荟萃分析[5]显示，二甲双胍较噻唑烷二酮类药物可显著改善患者碱性磷酸酶水平。但本例患者AST、ALT是正常值的3倍以上，二甲双胍本身虽不经过肝脏代谢，无肝脏毒性，但肝功能严重受损会明显限制乳酸的清除能力，建议血清转氨酶超过 3 倍正常上限或有严重肝功能不全的患者应避免使用二甲双胍[6]，因此不能应用二甲双胍。《中国成人2型糖尿病口服降糖药联合治疗专家共识》指出，老年、肝功能不全的2型糖尿病患者易出现低血糖，此类患者在选择联合治疗方案时应尽量避免使用增加低血糖风险的药物。格列美脲是胰岛素促泌剂，磺脲类药物如果使用不当可导致低血糖，本例患者有肝损害，入院后停用格列美脲片能降低患者的低血糖风险，是合理的。本例患者经ASCVD风险评估（老年患者、TC大于7.2mmol/L）为高危患者，口服降糖药物联合治疗时应优先选择具有明确心血管获益证据的药物。达格列净是SGLT2抑制剂，可使主要心血管不良事件和肾脏事件复合终点发生发展的风险显著下降。达格列净及相关代谢产物主要经肾消除途径清除，肝功损伤时不需调整剂量。通过抑制肾脏肾小管中负责从尿液中重吸收葡萄糖的 SGLT2 降低肾糖阈，促进尿葡萄糖排泄，从而达到降低血液循环中葡萄糖水平的作用。与胰岛素联用能减少胰岛素用量，还能拮抗胰岛素带来的体重增加的问题。将格列美脲片替换为达格列净片，联合胰岛素注射液后，患者血糖达标，同时低血糖风险小。

入院时患者肝酶指标超过正常值3倍，他汀类药物使用受限，医师拟选用安全性更高、不良反应更少的血脂康胶囊，而血脂康主要成分为无晶型结构的洛伐他汀等13 种同系物，肝酶升高超过3倍正常上限，也是血脂康使用的禁忌证[8]。因此建议医师复查肝酶指标后再考虑使用血脂康胶囊。经过住院期间抗炎保肝药物的使用，并且嘱患者禁酒，12月9日复查患者肝酶指标为：谷草转氨酶42U/L，谷氨酰转肽酶96U/L，谷丙转氨酶81U/L， 余正常。此时患者肝酶指标降至正常2倍以下，根据《中国2型糖尿病合并血脂异常防治专家共识》当血清 ALT或AST <2. 5×正常上限值，同时总胆红素正常，可观察，无需调整剂量。此时患者在安全性上也具备了使用他汀类药物的指征，中国冠心病二级预防研究（CCSPS）及其他临床研究[9] 证实，血脂康胶囊能够降低胆固醇，并显著降低冠心病患者总死亡率、冠心病死亡率以及心血管事件发生率，不良反应少。嘱患者在4周后复查肝功血脂。

临床药师在治疗中的作用

临床药师参与患者治疗方案调整、优化，对患者及家属进行用药教育，注意监测血糖，适当调整胰岛素的剂量，防止低血糖的发生。定期复查无机离子、血脂、肝肾功，保持健康的生活方式，定时锻炼、注意营养和适当的休息。

小结

通过对本例肝功能异常的 2 型糖尿病患者降糖药物选择的治疗分析，临床药师总结：对于肝酶指标异常，且拒绝接受 1 日多次胰岛素强化治疗的老年患者，可以选择每日 1 次基础胰岛素联合两种口服药的降糖方案。另外，对于此类患者，临床药师应对其进行血糖管理教育，嘱其出院后应坚持低糖低脂饮食，禁酒，进行适当运动，减轻体重，定期监测肝功能，并根据具体降糖方案监测血糖，有低血糖表现时需要随时监测。

参考文献：

[1] 中国2型糖尿病防治指南（2017年版）

[2] An excerpt of ACG clinical guideline：evalution of abnormal liver chemistries[J].J Clin Hepatol，2017，33（4）：632-637.

[3]药物性肝损害诊治指南（2015年版）.

[4]Bhat A，Sebastiani G，Bhat M. Systematic review：Preventive and therapeutic applications of metformin in liver disease s. World J Hepatol，2015，7：1652‐1659.

[5]Xu C，Zhao J，Zhou X，et al. Thiazolidinediones versus metformin on improving abnormal liver enzymes in patients with type 2 diabe‐tes mellitus：a meta‐analysis. Oncotarget，2018，13：12389‐12399.

[6]二甲双胍临床应用专家共识（2018年版）[J].中国糖尿病杂志，2019，27（3）：161-173.

[7]中华医学会内分泌学分会，中国成人2型糖尿病口服降糖药联合治疗专家共识[J].中华内分泌代谢杂志，2019，35（3）：190-199.

[8]血脂康（膠囊）临床应用中国专家共识（2017修订版）[J].中华内科杂志，2018，57（2）：97-100.

[9] 血脂康调整血脂对冠心病二级预防研究协作组 . 中国冠心病二级预防研究 . 中华心血管病杂志 ， 2005， 33： 109-115

2455500520344