托吡酯片联合奥卡西平对成人部分性癫痫发作的疗效

刘丽娇，郭冰

（新乡市第一人民医院 神经内科，河南 新乡 453000）

现阶段，抗癫痫药物仍是改善成人部分性癫痫发作（partial seizures，PS）患者病情和症状的主要治疗手段，如奥卡西平和托吡酯片均为代表性的两种治疗药物，可在一定程度上控制癫痫发作频率，效果显著［1－2］。但PS具有反复发作、治疗时间长等多种特点，对于多种发作类型患者实施单一药物治疗的效果并不理想，癫痫发作频率仍较高，因此需接受联合用药治疗，以进一步提高治疗效果，控制病情进展，降低发作频率［3］。奥卡西平是典型抗癫痫药物，可发挥良好的治疗效果，但该药在长期、大剂量用药治疗时，易引起皮疹和头晕、头痛等中枢神经不良反应。托吡酯片是一个由氨基磺酸酯取代单糖的新型抗癫痫药物，可用于成人PS的加用治疗，可有效阻断钠通道，降低兴奋性中枢神经递质的作用，进而抑制神经元持续性放电，控制癫痫发作［4］。并且，相比于其他抗癫痫药物，托吡酯片的药代动力学呈线性，主要经肾清除，半衰期较长，蛋白结合率低，无活性代谢物，耐受性与安全性更好［5］。因此，结合托吡酯片的优势，考虑可将其与奥卡西平联合应用于PS患者的治疗中，或可进一步提高患者治疗获益，控制病情进展，促进患者的良性预后。基于此，本研究采用倾向性评分匹配法，重点分析托吡酯片联合奥卡西平在成人PS治疗中的应用价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2019年1月至2021年2月在新乡市第一人民医院接受3个月的常规治疗和奥卡西平治疗的58例PS患者（对照组）的资料；并收集同期接受3个月的常规治疗和奥卡西平联合托吡酯片治疗的62例PS患者（观察组）的资料。（1）纳入标准：①PS符合《神经病学》［6］中相关诊断标准；②经脑电图、神经影像学等检查确诊；③癫痫每月发作次数＞4次，且长期服用1种以上抗癫痫药物，病情未得到明显控制；④伴有运动性发作、感觉性发作的多种发作类型。（2）排除标准：①合并心、肝等功能不全；②伴有精神障碍、认知障碍；③合并恶性肿瘤；④伴有血液系统疾病；⑤颅内占位性病变；⑥药物过敏史；⑦妊娠及哺乳期女性；⑧伴有原发性神经系统疾病、遗传代谢病；⑨脑电图监测到2种及以上发作形式的癫痫综合征。

1.2 倾向性评分匹配法 使用倾向性评分匹配患者性别、年龄、病程、体质量指数（bodymass index，BMI）、吸烟史（吸烟指数≥400）、饮酒史（饮酒时间＞5 a，每日饮酒量：男性≥40 g，女性≥20 g）等基线资料，采用近邻法对观察组和对照组进行1∶1匹配。

1.3 治疗方法

1.3.1 对照组 接受常规治疗和奥卡西平治疗。参照《神经病学》实施常规治疗，内容包括避免癫痫的诱发因素影响、保持呼吸通畅等措施。奥卡西平（Novartis Farma S.p.A，批准文号H20130016）：口服，每次300 mg，每日2次，治疗2周后，可依据患者病情适当增加药物剂量，维持剂量每次≤900 mg，每日2次，连续治疗3个月。

1.3.2 观察组 接受常规治疗和奥卡西平联合托吡酯片治疗，常规治疗和奥卡西平治疗方法同对照组，同时接受托吡酯片（西安杨森制药有限公司，国药准字H20020555）治疗：口服，每次200 mg，每日2次，治疗从每日50 mg开始，逐渐调整至有效剂量。连续治疗3个月。

1.4 评价指标 统计两组治疗前、治疗3个月时治疗效果。（1）疗效：参照《中国癫痫临床诊疗指南》［7］。完全控制：癫痫月发作频率减少100%。显效：75%≤癫痫月发作频率减少＜100%。有效：50%≤癫痫月发作频率减少＜75%。无效：癫痫月发作频率减少＜50%。完全控制例数、显效例数、有效例数之和占总例数的百分比为总有效率。（2）脑电图变化情况：使用日本光电工业株式会社的EEG－1200C脑电图仪监测患者的脑电波，监测时间每次4 h或5 h。根据治疗前、治疗3个月时的无伪差、基线平稳状态的脑电波，选择30 s，利用仪器自带分析软件计算α、β、θ及δ频段的相对功率。（3）不良反应：治疗期间，记录恶心、呕吐、复视及头痛等不良反应。上述不良反应均通过患者临床表现及主诉进行评估。

1.5 统计学法方法 采用SPSS 25.0软件进行数据处理。使用SPSS 24.0中PSM扩展程度实现PM 过程，全部计量资料均经Shapiro－Wilk正态性检验，符合正态分布的资料以均数±标准差（±s）表示，组间用独立样本t检验；计数资料用频数和率（%）表示，采用χ2检验或Fisher确切概率法检验，等级资料采用秩和检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 倾向性匹配结果 经倾向性评分匹配前，观察组与对照组性别、年龄、BMI、病程、吸烟史及饮酒史比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；经倾向性评分匹配后，最终纳入观察组、对照组病例，各40例；经倾向性评分匹配后，两组性别、年龄、BMI、病程、吸烟史及饮酒史比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 倾向性评分匹配情况

2.2 疗效 治疗3个月时，观察组治疗总有效率高于对照组（P＜0.05）。见表2。

表2 两组治疗总有效率对比［n（%）］

2.3 脑电图变化情况 治疗3个月时，两组的α、β、θ、δ频段的相对功率均较治疗前降低，且观察组低于对照组（P＜0.05）。见表3。

表3 两组脑电图变化情况（±s，Hz）

表3 两组脑电图变化情况（±s，Hz）

注：与同组同指标治疗前对比，a P＜0.05。

组别 例数α频段治疗前 治疗3个月时β频段治疗前 治疗3个月时θ频段治疗前 治疗3个月时δ频段治疗前 治疗3个月时观察组 40 30.52±3.47 20.05±2.26a 20.31±2.94 11.16±1.65a 32.37±4.10 21.05±2.46a 23.87±3.45 12.58±2.43 a对照组 40 30.41±3.42 26.48±2.94a 20.20±2.91 16.57±2.09a 32.21±4.05 27.51±3.15a 23.94±3.47 18.42±2.91a t 0.146 10.997 0.172 12.841 0.181 10.246 0.091 9.729 P 0.884 ＜0.001 0.864 ＜0.001 0.857 ＜0.001 0.928 ＜0.001

2.4 不良反应 两组的不良反应发生率对比，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表4。

表4 两组不良反应发生率对比［n（%）］

3 讨论

癫痫的发病机制复杂繁多，临床多认为遗传、颅脑器质性病变等多种因素均与癫痫发作密切相关，而规范用药可使多数患者从中获益，病情得到明显控制，促进良性预后［8］。

奥卡西平是一种神经性药物，对局限性及全身性癫痫发作等均具有良好的治疗效果，可作为卡马西平的替代药物［9］。奥卡西平及其自身在代谢过程中所产生的羟基衍生物，可调控机体神经元的基本递质活性，进而调控脑电压、神经递质离子通道，阻断脑细胞电压依赖性钠通道，抑制病变位置的异常放电和扩散，从而控制癫痫发作，减轻症状［10－11］。并且，奥卡西平代谢过程中对人体肝、肾等器官影响较小，药物损伤风险和不良反应发生风险低［12－13］。刘敏等［14］研究结果指出，奥卡西平治疗成人PS的效果确切，且安全性良好。托吡酯片是典型抗癫痫药物之一，主要有效成分为托吡酯，能够选择性地阻断电压依赖钠通道，抑制神经元持续、反复地电位发放，控制癫痫症状发作［15］。本研究结果显示，治疗3个月时，观察组治疗总有效率高于对照组，表明托吡酯片联合奥卡西平能够进一步提高对成人PS患者的治疗效果。分析原因可能是托吡酯片可抑制钠离子内流和神经递质谷氨酸，提高神经元的稳定性，且托吡酯片可促进氯离子的内流，阻断海人藻酸介导的电流，减少癫痫症状［16］。托吡酯片和奥卡西平两种药物可发挥协同作用，共同抑制神经元的持续性放电，更加有效地降低癫痫发作频率［17］。本研究结果还发现，治疗3个月时，观察组α、β、δ、θ频段的相对功率低于对照组，表明托吡酯片联合奥卡西平更利于控制成人PS患者的脑电波。究其原因：托吡酯片可增加γ－氨基丁酸激活相应受体的频率，进而抑制中枢神经递质，阻断神经元持续除极所诱发的动作电位重复性发作，从而促使成人PS患者脑电波恢复稳定状态［18］。此外，本研究结果显示，两组不良反应发生率对比差异无统计学意义，表明托吡酯片联合奥卡西平治疗成人PS，不会增加不良反应发生率，分析原因可能是相比于单药治疗，托吡酯片和奥卡西平联合用药时的两种药物剂量更小，且更容易掌控，不良反应发生风险降低。但本研究仍存在一定局限性，如托吡酯片对认知损害的作用机制目前尚未完全明确，还需未来开展更多的研究进一步探索、分析，以证实托吡酯片的应用安全性。

综上所述，托吡酯片联合奥卡西平治疗可进一步提高成人PS患者的疗效，更利于调节脑电波的稳定，且不会增加不良反应发生风险，安全性好。