维生素D3 联合丙酸氟替卡松、沙丁胺醇对咳嗽变异性哮喘患儿肺功能及气道炎症反应的影响

周琦琦，程丽颖，袁文华

（1.永城市人民医院 儿科，河南 商丘 476600；2.郑州大学第一附属医院 儿科重症监护室，河南 郑州 450000）

咳嗽变异性哮喘（cough variant asthma，CVA）为临床常见气道高反应性哮喘，多发于青少年及幼儿，其临床症状不典型，与支气管炎、呼吸道感染较为相似，因此临床常出现误诊现象，导致病情持续发展，严重影响患儿身心发育、身体健康［1］。以往临床常采用糖皮质激素治疗，其短期内可有效改善临床症状，但具有较多不良反应，患者接受度较低。丙酸氟替卡松、沙丁胺醇近年来逐渐广泛应用于哮喘治疗中，可直接作用于气道病变部位，有效抑制炎症因子在气道内聚集，舒张气道平滑肌，扩张支气管，解除气道痉挛，从而缓解临床症状［2－3］。相关研究表明，CVA患儿机体维生素D3水平较低，易引起免疫调节失衡，提高气道炎症及高反应性，因此，治疗同时给予维生素D3具有重要意义［4］。本研究选取永城市人民医院CVA患儿，旨在探讨维生素D3联合丙酸氟替卡松、沙丁胺醇治疗的临床效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取永城市人民医院2019年8月至2020年8月收治的86例CVA患儿，根据就诊序号采用随机数字表法分为两组（试验组43例、参照组43例），其中参照组男25例，女18例；年龄5～12（8.35±2.14）岁；体质量指数12.49～15.38（13.63±0.25）kg·m－2；病程3～9（5.88±1.53）个月。试验组男23例，女20例；年龄4～13（8.22±2.06）岁；体质量指数12.25～15.54（13.58±0.31）kg·m－2；病程4～10（5.94±1.48）个月。两组一般资料（性别、年龄、体质量指数、病程）比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。本研究经永城市人民医院医学伦理委员会审核批准。

1.2 纳入及排除标准 （1）纳入标准：①符合CVA诊断标准［5］；②年龄＞3岁；③可坚持按本研究方案治疗；④家属签署知情同意书。（2）排除标准：①伴有其他呼吸系统疾病；②合并其他慢性疾病；③治疗前接受过糖皮质激素治疗；④有严重精神障碍无法配合；⑤对本研究药物过敏；⑥临床资料不完整；⑦合并其他恶性肿瘤。

1.3 治疗方法

1.3.1 常规治疗 均给予两组抗感染、镇静、吸氧及维持水电解质平衡等常规治疗。

1.3.2 参照组 接受丙酸氟替卡松、沙丁胺醇治疗。丙酸氟替卡松（奥锐特药业股份有限公司，批准文号H20083087），雾化吸入，每次500μg，每日1次；沙丁胺醇（上海上药信谊药厂有限公司，批准文号H20153141），雾化吸入，每次5.0 mg，每日3次。用药后均进行漱口处理。连续治疗1个月。

1.3.3 试验组 在参照组基础上联合维生素D3（四川省玉鑫药业有限公司，批准文号H20065982）治疗，口服，每次600 IU，每日1次。连续治疗1个月。

1.4 疗效评估标准 无效：治疗1个月后患儿咳嗽、喘息、肺部啰音等临床症状无显著改善，甚至加重，呼气峰值流速（peak expiratory flow，PEF）升高＜15%。有效：治疗1个月后患儿咳嗽、喘息、肺部啰音等临床症状有所改善，15%≤PEF升高＜25%。显效：治疗1个月后患儿咳嗽、喘息、肺部啰音等临床症状显著改善，25%≤PEF升高＜35%。痊愈：治疗1个月后患儿咳嗽、喘息、肺部啰音等临床症状基本消失，PEF升高≥35%。痊愈例数、显效例数、有效例数之和占总例数的百分比为治疗总有效率。

1.5 观察指标 （1）统计比较两组治疗总有效率。（2）统计比较两组治疗前、治疗1个月后肺功能指标［用力肺活量（forward voice channel，FVC）、第1秒用力呼气容积（forced expiratory volume in the first second，FEV1）、PEF、最大呼气中段流量（maximum mid expiratory flow，MMEF）］水平。（3）分别采集两组治疗前、治疗1个月后空腹状态下外周静脉血液5 mL，经离心半径8 cm，3 500 r·min－1离心10 min后，取上清液，采用酶联免疫吸附法对两组血清炎症因子［白细胞介素－5（interleukin－5，IL－5）、肿瘤坏死因子－α（tumor necrosis factor－α，TNF－α）、免疫球蛋白E（immunoglobulin E，IgE）］及25－羟基维生素D3［25－（OH）－D3］水平进行检测。（4）分别采集两组治疗前、治疗1个月后空腹状态下外周静脉血5 mL，置于抗凝管中，采用BD FACS600全自动流式细胞仪对两组T淋巴细胞亚群（CD4＋、CD8＋、CD4＋／CD8＋）水平进行检测。

1.6 统计学分析 用SPSS 22.0对数据进行分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，行t检验，计数资料频数和率（%）表示，行χ2检验，P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗总有效率比较 与参照组治疗总有效率相比，试验组较高，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组治疗总有效率比较［n（%）］

2.2 两组肺功能指标比较 两组治疗前FVC、FEV1、PEF、MMEF比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。与参照组相比，治疗1个月后试验组FVC、FEV1、PEF、MMEF较高，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组肺功能指标比较（±s）

表2 两组肺功能指标比较（±s）

注：与同组治疗前相比，a P＜0.05；FVC为用力肺活量；FEV1为第1秒用力呼气容积；PEF为呼气峰值流速；MMEF为最大呼气中段流量。

组别 例数FVC／L治疗前 治疗1个月后／L治疗前 治疗1个月后FEV1 PEF／（L·s－1）MMEF／（L·s－1）个月后试验组 43 2.53±0.33 3.64±0.48a 1.34±0.17 3.24±0.25a 2.12±0.38 3.85±0.78a 1.45±0.32 2.31±0.68治疗前 治疗1个月后治疗前 治疗1 a参照组 43 2.56±0.31 3.12±0.39a 1.37±0.19 2.68±0.22a 2.14±0.41 2.83±0.62a 1.48±0.35 1.85±0.49a t 0.435 5.513 0.772 11.027 0.235 6.713 0.415 3.5 99 P 0.665 ＜0.001 0.443 ＜0.001 0.815 ＜0.001 0.679 ＜0.001

2.3 两组血清炎症因子水平比较 两组治疗前IL－5、TNF－α、IgE水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。与参照组相比，治疗1个月后试验组血清IL－5、TNF－α、IgE水平较低，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 两组血清炎症因子水平比较（±s，ng·L－1）

表3 两组血清炎症因子水平比较（±s，ng·L－1）

注：与同组治疗前相比，a P＜0.05；IL－5为白细胞介素－5；TNF－α为肿瘤坏死因子－α；IgE为免疫球蛋白E。

组别 例数IL－5治疗前 治疗1个月后TNF－α个月后试验组43 145.34±18.26 112.53±16.84a 128.54±27.53 92.57±24.86a 252.72±32.58 194.57±26.48治疗前 治疗1个月后IgE治疗前 治疗1 a参照组43 145.73±18.24 126.42±17.38a 128.76±27.38 115.38±25.42a 253.14±32.34 224.86±28.43a t 0.099 3.764 0.037 4.207 0.060 5.112 P 0.921 ＜0.001 0.970 ＜0.001 0.952 ＜0.001

2.4 两组T细胞亚群及25－（OH）－D3水平比较 两组治疗前CD4＋、CD8＋、CD4＋／CD8＋及25－（OH）－D3水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。与参照组相比，治疗1个月后试验组CD4＋、CD4＋／CD8＋水平较低，CD8＋、25－（OH）－D3水平较高，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

表4 两组T细胞亚群及25－（OH）－D3水平比较（±s）

表4 两组T细胞亚群及25－（OH）－D3水平比较（±s）

注：与同组治疗前相比，a P＜0.05；25－（OH）－D3为25－羟基维生素D3。

组别 例数 CD4＋／%治疗前 治疗1个月后CD8＋CD4＋／CD8＋25－（OH）－D3／（mol·L－1）／%治疗前 治疗1个月后个月后试验组 43 46.58±8.75 35.72±6.58a 23.74±4.36 27.83±5.17a 1.96±0.38 1.28±0.23a 52.34±9.52 72.47±13.25治疗前 治疗1个月后治疗前 治疗1 a参照组 43 46.32±8.68 42.38±7.26a 23.69±4.31 25.32±4.86a 1.94±0.36 1.67±0.33a 52.37±9.48 63.18±11.86a t 0.138 4.457 0.054 2.319 0.251 6.358 0.015 3.42 6 P .001 0.890 ＜0.001 0.958 0.023 0.803 ＜0.001 0.988 ＜0

3 讨论

CVA多发于青少年及儿童人群，临床症状多表现为持续性剧烈干咳，患儿气道存储器为慢性炎症反应，发病机制多与患儿高敏感性、神经调节及外界环境干扰因素有关，可引起患儿不同程度的气道痉挛，给患儿身心健康带来较大影响，因此，临床治疗时应以降低气道炎症、舒张支气管、解除气道痉挛为原则［6］。

以往临床对于CVA常采用吸入激素类药物治疗，其短期内可迅速缓解患儿临床症状，但长期使用会影响儿童生长发育，引起骨质疏松等。丙酸氟替卡松为目前临床治疗CVA常用药物，可直接作用于气道炎症部位，降低气道炎症反应，舒张支气管，从而缓解临床症状［7］。沙丁胺醇为β受体激动剂类药物，可有效扩张气道，减小血管通透性，同时可提高气道黏液纤毛对气道内异物的清除率，抑制炎症因子释放，从而缩短呼吸困难等临床症状消失时间，但其药效持续时间较短，需联合其他药物治疗，以提高治疗效果［8］。维生素D3在体内以25－（OH）－D3形式存在，可参与儿童钙磷代谢及免疫功能调节，有助于抑制呼吸道炎症［9］。IgE为变态反应主要递质，多由呼吸道层淋巴B细胞合成分泌，与气道变态反应有着紧密联系；IL－5可刺激嗜酸性粒细胞增殖分化，提高其活性，从而促进气道炎症发生；TNF－α对肿瘤细胞具有杀伤作用，可直接参与哮喘炎症反应中［10－11］。本研究结果发现，试验组治疗总有效率及治疗1个月后肺功能指标优于参照组，血清炎症因子水平低于参照组，说明采用维生素D3联合丙酸氟替卡松、沙丁胺醇治疗CVA患儿效果显著，可有效促进肺功能恢复，改善机体血清炎症因子水平。分析其原因可能在于25－（OH）－D3可与特异性球蛋白结合，提高气道细胞抗性多肽表达量，抑制气道上皮细胞参与炎症反应，促使免疫细胞启动应答；丙酸氟替卡松、沙丁胺醇可舒张支气管，缓解气道平滑肌痉挛，从而改善临床症状［12－13］。

相关研究表明，CVA患儿机体25－（OH）－D3水平较低，而25－（OH）－D3水平可间接影响免疫调节［14］。CD4＋、CD8＋水平可反映免疫功能的强弱，其水平异常可致使免疫调节失衡，直接参与患儿CVA的发生［15］。本研究结果显示，治疗1个月后试验组T淋巴细胞及25－（OH）－D3水平较高，说明维生素D3联合丙酸氟替卡松、沙丁胺醇治疗可有效促进CVA患儿免疫功能及25－（OH）－D3水平改善。

综上可知，维生素D3联合丙酸氟替卡松、沙丁胺醇治疗CVA患儿效果显著，可有效促进患儿肺功能及免疫功能恢复，抑制气道炎症发生。