维持性血液透析患者肌少症发生现状及预警模型构建

秦金雪，宗晓佳，高宏华

（南阳市中心医院 肾病内科，河南 南阳 473000）

肌少症即肌肉减少症，表现为肌肉质量减少，肌力及肌肉功能下降，并伴随患者活动能力降低。维持性血液透析（maintenance hemodialysis，MHD）为终末期肾病患者常用肾脏替代疗法，在MHD患者中，肌少症与衰老导致的正常肌肉减少有关，被称为尿毒症肌少症。调查数据显示，MHD患者肌少症发生率为10%～60%［1－2］。肌少症为退行性病变，可增加与跌倒相关的骨折发生风险，且能够诱发认知障碍［3］，影响患者日常生活。此外，临床研究发现，MHD患者肌肉力量减少、功能降低与心血管相关并发症发生率、病死率升高密切相关［4］。因此，对肌少症早期诊断，进行早期干预具有重要临床意义。国内外研究表明，慢性炎症、营养不良、胰岛素抵抗、年龄是MHD患者肌少症的危险因素，肌肉量增加为保护因素［5－6］。但目前有关MHD患者肌少症的个体化预测仍为临床难题。列线图模型可将logistic回归模型筛选出的危险因素图形化、可视化，与传统评分系统相比能整合更多的预测因素，临床实用性较高。本研究通过分析国内外文献与临床情况，筛选出MHD患者肌少症发生的危险因素，并建立风险预警模型，以期为MHD患者肌少症的预防提供便捷的评估工具与方法。

1 资料与方法

1.1 一般资料

1.1.1 研究对象 回顾性收集2019年1月至2020年12月南阳市中心医院收治的318例MHD患者为研究对象。（1）纳入标准：①规律透析≥6个月，透析频率每周3次，每次4 h，年龄＞18岁；②有自主活动能力；③知晓本研究详情并自愿参与。（2）排除标准：①行人工髋关节置换、植入心血管支架等不能执行生物电阻抗试验；②合并严重痛风或近2个月内严重感染；③确诊为恶性肿瘤。

1.1.2 样本量计算 基于文献回顾，本研究纳入17个影响肌少症发生的相关因素，依据样本量计算公式［7］，每个自变量需要有5～10例患者。回顾相关文献，预计肌少症发生率为30%，考虑10%的脱落，因此，本研究所需样本量为315例。本研究至少纳入315例，实际纳入318例。

1.2 调查工具

1.2.1 一般资料调查表 量表内容包括人口学资料：性别、年龄、体质量指数（body mass index，BMI）、原发病、透析龄、受教育程度、营养状况、焦虑、抑郁、体力活动。实验室指标：血清总蛋白（total protein，TP）、白蛋白（albumin，ALB）、血磷（phosphorus，P）、血钙（calcium，Ca）、超敏C反应蛋白（hypersensitive C－reactive protein，hs－CRP）。

1.2.2 营养状况 主观整体营养评估（subjective global assessment，SGA）量表［8］：评价内容包括6个月内的BMI、饮食、胃肠道症状、活动能力、皮下脂肪减少、肌肉消耗、并发症等7个项目。每项5级评分，从无变化至非常严重分别计1～5分，总分为7～35分，总分越高表明营养状况越差，≤10分为营养正常，11～20分为轻中度营养不良，21～35分为重度营养不良。

1.2.3 焦虑抑郁状况 医院焦虑抑郁量表（hospital anxiety and depression scale，HADS）［9］，包括焦虑与抑郁两个分量表，分别各计7个条目，4级评分法，各条目分值0、1、2、3分，分数≥8分为焦虑、抑郁阳性。

1.2.4 日常体力活动 国际体力活动量表（international physical activity questionnaire，IPAQ）［10］：调查每周高强度活动、中等强度活动及步行的时间（d）和每日活动时间（min），以代谢当量（metabolic equivalent of energy，MET）评价日常体力活动水平。根据1995年美国疾病控制与预防中心和美国运动医学院的推荐对体力活动强度分级，＜3.0 MET为轻度体力活动，3.0～6.0 MET为中度体力活动，＞6.0 MET为重度体力活动。

1.3 肌少症诊断标准 亚洲肌少症工作组（Asia Working Group for Sarcopenia，AWGS）［11］的诊断标准，主要包括肌肉质量、肌肉力量和肌肉功能3个方面。AWGS建议诊断阈值：（1）骨骼肌质量指数（skeletal musclemass index，SMI）男性＜7.0 kg·m－2，女性＜5.7 kg·m－2；（2）手握力（hand gripstrength，HGS）男性＜26 kg，女性＜18 kg；（3）日常步态速度＜0.8 m·s－1。满足（1）与（2）和／或（3），即被诊断为肌少症。采用In-Body720型双能电阻抗检测患者脂肪、BMI等，计算SMI。1.4 调查方法 （1）肌少症筛查时间为透析日，血液透析前由医生评估；握力检测共3次，取最大值；日常步速检测即患者平地行走，每行走6 m用时。（2）实验室指标为透析日空腹状态下抽取静脉血5mL检测。（3）危险因素收集：通过查阅文献、咨询专家自行设计一般资料调查问卷，透析日由患者自行填写，研究人员一对一讲解，解答患者疑问，填写后核对患者填写完整性，当场收回。本研究共发放问卷268份，有效回收258份，有效回收率为96.27%。

1.5 统计学处理 采用SPSS 22.0统计软件处理。正态分布的计量资料以均数±标准差（±s）描述，组间比较采用两独立样本t检验；非正态分布的计量资料采用中位数和四分位数［M（P25，P75）］描述，两组间比较采用Mann－Whitney U检验。计数资料以例数和构成比（%）进行描述，组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法。多因素logistic回归模型筛选肌少症发生的危险因素。使用R 3.6.3软件构建预测肌少症发生风险的列线图模型。Hosmer－Lemeshow拟合优度检验评估logistic回归模型的校准度，基于模型的预测概率绘制受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线评估模型的区分度，采用自助法重复抽样100次对列线图进行内部验证，以校准曲线评估模型准确度，采用ggDCA包绘制决策曲线分析（decision curve analysis，DCA）评估模型的临床实用性。以双侧P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 MHD患者肌少症发生情况及单因素分析 318例MHD患者中，发生肌少症73例，发生率为22.96%（73／318）。单因素分析显示，肌少症组男性、年龄＞70岁、重度营养不良、抑郁占比均高于无肌少症组（P＜0.05），中重度体力活动低于无肌少症组（P＜0.05），hs－CRP水平高于无肌少症组（P＜0.05）。见表1。

表1 MHD患者肌少症发生的单因素分析

2.2 影响MHD患者肌少症发生的多因素logistic回归分析 以是否发生肌少症为因变量，以单因素分析有意义的变量为自变量，进行多因素logistic回归分析。自变量赋值见表2。结果显示，年龄＞70岁、重度营养不良、hs－CRP水平是肌少症发生的独立危险因素（P＜0.05），中度及重度体力活动为保护因素（P＜0.05）。预测模型公式为

表2 自变量赋值

式中A为年龄（岁），B为SGA，C为MET，ρ为hs－CRP（mg·L－1）。见表3。

表3 影响MHD患者肌少症发生的多因素logistic回归分析

2.3 MHD患者肌少症发生的列线图预测模型建立 基于logistic回归分析筛选出的MHD患者肌少症发生的独立影响因素建立列线图预测模型，各独立影响因素对肌少症的贡献度以分值形式呈现，各因素分值之和对应的预测概率即为肌少症发生的风险预测值，该患者为肌少症高危患者。列线图显示，随着hs－CRP水平的升高肌少症发生风险增加。年龄60～70岁为30分，年龄＞70岁为73分，轻中度营养不良为32分，重度营养不良为72.5分，中度体力活动为47分，轻度体力活动为83分。

2.4 MHD患者肌少症发生的列线图预测模型验证 根据logistic模型的预测概率绘制ROC曲线，以约登指数最大值所对应的概率值为预测模型的最佳临界值（30%），ROC曲线下面积为0.830（95% CI：0.780～0.880）（图2），表明该列线图模型预测肌少症发生风险的区分度良好。logistic回归模型的Hosmer－Lemeshow拟合优度检验结果为χ2＝11.312，P＝0.185（P＞0.05表明拟合优度较好），校准曲线的预测值与实际值基本一致（图3），表明该列线图模型预测肌少症发生风险的一致性良好。

图1 MHD患者肌少症发生风险预测列线图

图2 列线图模型预测肌少症风险的ROC曲线

图3 预测肌少症风险列线图模型的校准曲线

2.5 列线图模型的临床应用 绘制预测肌少症模型的DCA，纵坐标为净获益率，横坐标为高风险阈值概率，None蓝色虚线代表所有患者均未发生肌少症的净获益率，All绿色虚线代表所有患者均发生肌少症的净获益率，模型1红色曲线代表本研究模型的决策曲线。高风险阈值概率在All虚线和模型1红色曲线之间即阈值范围为0.08～0.98列线图模型预测肌少症是合理的，患者净获益高（图4）。该列线图模型具有一定临床实用价值。

图4 肌少症列线图模型的DCA曲线

3 讨论

MHD患者是发生肌少症的高危人群，发生肌少症后由于肌力减弱，肌肉功能减退，日常活动能力受损，因此伴随更高的跌倒残疾风险。既往研究显示，有跌倒或致残的MHD患者会减少自己活动量，从而使肌肉力量进一步减弱，从而形成恶性循环［12］。研究表明，肌少症已成为MHD患者生活质量低下、虚弱、死亡的危险因素［13］。Ren等［14］对131例成年MHD患者肌少症发生情况的调查显示，肌少症总发生率为13.7%，60岁以上发生率为33.3%。董志娟等［15］报道指出，MHD患者肌少症发生率为13.5%，60岁以上发生率为55.6%。本研究结果显示，MHD患者肌少症发生率为22.96%，略高于上述报道，60岁以上发生率为24.62%，低于上述报道。这提示MHD患者肌少症发生率较高，且与老龄化有一定相关性。上述报道肌少症发生率不同可能与研究的人群特征、诊断标准等存在差异有关。近年来，国内外学者对MHD患者肌少症相关认知有所增加，但关注度仍较低。

既往有关MHD患者肌少症的研究主要为危险因素探讨，鲜见个体化的临床预测。MHD患者肌少症列线图预测模型的建立，能够将医护人员的干预措施由被动观察症状后再实施，转为有目的的预防。列线图预测模型可将logistic回归模型筛选出的危险因素进行可视化，医护人员通过计算风险预测值可快速筛选出肌少症高危患者，从而改善MHD患者生活质量。

本研究结果显示，年龄＞70岁为MHD患者肌少症的独立危险因素，与Takat等［16］研究结果具有一致性。列线图显示，年龄60～70岁可增加30分的影响权重，年龄＞70岁增加73分的影响权重。原因可能在于随着年龄增加，器官功能不全，运动量减少，进而导致肌肉合成能力下降，肌力减弱。此外，MHD普遍存在蛋白质－能量营养不良，蛋白质摄入减少，炎症标志物增加等加重衰老相关症状，从而诱发肌少症。MHD患者伴随血清CRP、白细胞介素6等炎症因子水平升高。既往研究显示，肌少症发生风险与炎症因子hs－CRP水平呈正相关［17］。本研究列线图显示，随着hs－CRP水平升高肌少症发生风险升高。原因可能在于透析膜的生物不相容性、动静脉瘘处发生隐匿感染或炎症细胞被激活，微炎症状态与肌少症的发生密切相关。炎症递质可使泛素－蛋白酶体系统蛋白降解，导致可溶性14 kDa的肌动蛋白片段断裂，从而增加肌肉消耗。

MHD患者多数伴随食欲下降甚至厌食症，肌肉蛋白质摄入减少，营养不良发生率高达18% ～75%［18］。既往研究表明，营养不良是MHD患者高住院率和高病死率的危险因素［19］。本研究结果显示，重度营养不良是MHD患者肌少症的独立危险因素，列线图显示，轻中度营养不良为32分，重度营养不良为72.5分。营养不良可影响MHD患者新陈代谢能力，导致代谢性酸中毒，促进MHD患者骨骼肌的氨基酸氧化，使肌肉蛋白质合成下降，分解增加。因此，应采用有效的营养干预方案增加蛋白质摄入，减少肌肉蛋白组织消耗。孙娜雅等［20］研究显示，营养干预确实能够改善肌肉功能，但结合运动效果更佳。

运动是维持肌肉数量和肌肉力量的有效方法，可促进骨骼与肌肉的生长，还有助于改善血液循环系统和消化系统功能，促进机体对营养物质的吸收。Yoo等［21］研究显示，阻力运动能够增强肌肉力量与功能，是对抗肌少症的有益手段。本研究结果显示，中度及重度体力活动为MHD患者肌少症的保护性因素，列线图显示，中度体力活动为47分，轻度体力活动为83分。原因可能在于运动可改善线粒体衍生问题，改善肌肉肥厚情况，提高膝部肌肉、四肢肌肉强度。Zelko等［22］研究表明，透析中阻力训练可保护患者的肌肉质量和功能，防止蛋白质能量消耗、营养不良。另有学者指出，有氧运动相比抗阻运动机体损伤风险更小，患者参与率更高，可获得最有益的肌少症防治效果［23］。这提示医护人员可通过指导患者进行正确的运动训练增强肌力，增加肌肉量，预防肌少症。

本研究模型可在医护人员知晓患者年龄、营养状况、hs－CRP水平、体力活动情况后完成肌少症发生风险评估。假如1例患者年龄60～70岁（30分），轻中度营养不良（32分），轻度体力活动（83分），hs－CRP为3.5 mg·L－1（36分），总分181分，在该分值处向预测概率横轴上作垂线，对应的预测概率值为32%，高于临界值（30%），则该患者为肌少症高危患者，应引起护理人员重视，积极进行干预，以预防肌少症。本研究logistic回归模型的Hosmer－Lemeshow拟合优度检验结果为χ2＝11.312，P＝0.185，根据模型的预测概率绘制ROC曲线，ROC曲线下面积为0.830（95% CI：0.780～0.880），校准曲线的预测值与实际值基本一致，DCA显示，阈值范围为0.08～0.98患者净获益高。这表明该列线图模型预测肌少症发生风险的区分度与一致性良好，且具有一定的临床使用价值，可用于MHD患者肌少症发生风险的个体化预测。

综上所述，基于MHD患者肌少症发生的4个独立影响因素建立的列线图预测模型具有良好的区分度、一致性与临床实用价值，有助于医护人员筛选出肌少症高危患者，从而为针对性防治措施的制定提供一定参考价值。但本研究仅收集1家医院进行临床研究且样本量较少，模型验证仅采用内部验证，缺乏多中心大样本的外部验证，因此有关模型的推广性还有待进一步研究。