恩格列净联合二甲双胍治疗2 型糖尿病的效果

牛尚梅 宋潇萌 张晓杰 杨英焘 郭会军 韩世超

1.河北省邯郸市第一医院内分泌二科，河北邯郸 056002；2.河北省邯郸市第一医院心内四科，河北邯郸 056002

2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）是临床常见的内分泌疾病，是心血管疾病的主要危险因素及常见的合并症[1]。据统计，T2DM 患者心血管疾病的发病率是健康人群的2～4 倍，是T2DM 患者的主要死亡原因[2]。因此，在治疗T2DM 过程中进行安全有效降糖治疗的同时发挥心血管保护作用对患者具有重要意义。T2DM 患者常合并多重心血管危险因素，单一降糖药难以降低心血管疾病风险[3-5]。恩格列净是我国获批上市的钠-葡萄糖协同转运蛋白（sodium-glucose cotransporter 2，SGLT2）抑制剂是新型降糖药物之一，能通过阻断肾脏近端小管SGLT2 重吸收葡萄糖，促进葡萄糖的排出，达到降低血糖的目的[6-9]。有研究显示恩格列净可以降低糖尿病患者心血管相关死亡及全因死亡率，有心血管保护作用[10-11]。证实恩格列净可改善T2DM 患者高心血管风险的临床结局，但具体机制仍不明确。为此，本研究纳入200 例T2DM 患者探讨恩格列净保护T2DM 患者心血管的作用机制。

1 资料与方法

1.1 一般资料

经河北省邯郸市第一医院（以下简称“我院”）医学伦理委员审批后选取2018 年11 月至2020 年2 月我院收治的200 例T2DM 患者。纳入标准：①所有患者均符合《中国2 型糖尿病防治指南（2017 年版）》[12]中T2DM 的诊断标准；②入组均未服用SGLT2 抑制剂；③肾小球滤过率（glomerular filtration rate，GFR）＞45 ml/（min·1.73m2）；④签署知情同意书。排除标准：①合并肝、肾等病变者；②合并原发性心血管疾病者；③入院时已发生糖尿病心血管系统疾病并发症；④合并急性代谢紊乱，例如糖尿病酮症；⑤依从性差者。

1.2 分组及治疗方法

200 例T2DM 患者采用随机数字表法分为对照组和观察组，每组各100 例。对照组男64 例，女36 例；年龄50～70 岁，平均（61.25±6.37）岁；体重指数（body mass index，BMI）24～29 kg/m2，平均（26.59±2.11）kg/m2；吸烟86 例，饮酒73 例；糖尿病病程1～2 年，平均（1.51±0.34）年。观察组男59 例，女41 例；年龄50～70 岁，平均（60.73±7.20）岁，BMI 24～29 kg/m2，平 均（26.36±1.87）kg/m2；吸烟92 例，饮酒86 例；糖尿病病程1～2 年，平均（1.45±0.39）年。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P ＞0.05），具有可比性。

两组患者入组后均参照《中国2 型糖尿病防治指南（2017 年版）》[12]予以运动、饮食、用药等基础指导，所有患者均定期接受门诊随访。对照组在基础干预的基础上予以盐酸二甲双胍片（中美上海施贵宝制药有限公司，生产批号：ABS9982，规格：0.5 g/片）治疗，起始剂量为0.5 g，2 次/d，随餐服用。后可每周增加0.5 g，或每2 周增加0.85 g，逐渐加至2 g/d，成人最大推荐剂量为2.5 g/d。观察组在对照组的基础上予以恩格列净（Boehringer Ingelheim Pharma GmbH &Co.KG，生产批号：B27338，规格：10 mg/片）治疗。两组均治疗12 个月。

1.3 观察指标

①糖代谢指标：于患者治疗前及治疗结束后，使用强生（上海）医疗器材有限公司生产的血糖仪（稳豪）测量患者空腹血糖、餐后2 h 血糖值和糖化血红蛋白。②心脏超声检测：采用心脏超声（德国，飞利浦，Affiniti30）进行标准二维和彩色多普勒成像，测量指标包括E 峰、左室射血分数（left ventricular ejection fractions，LVEF）、左心室（left ventricular，LV）质量指数。③记录两组患者资料前后体重、平均动脉压；采集两组患者治疗前及治疗结束后患者外周静脉血5 ml，经常规离心处理（离心半径10 cm，3800 r/min 离心12 min）分离上清液待测。采用全自动生化分析仪（瑞士，罗氏，Cobas e 601）检测血清尿酸、血清钠离子水平。④记录两组患者不良反应发生率。

1.4 统计学方法

采用SPSS 26.0 对所得数据进行统计学分析，计量资料采用均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验，不符合正态分布的计量资料采用Mann-Whitney U 检验；计数资料采用例数和百分比表示，组间比较采用χ2检验。以P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后糖代谢指标比较

治疗前两组空腹血糖、餐后2 h 血糖、糖化血红蛋白水平比较，差异无统计学意义（P ＞0.05）。治疗后两组空腹血糖、餐后2 h 血糖、糖化血红蛋白水平均低于治疗前，且观察组低于对照组（P ＜0.05）。见表1。

表1 两组治疗前后糖代谢指标比较（±s）

表1 两组治疗前后糖代谢指标比较（±s）

注 t1、P1 代表两组治疗前的比较；t2、P2 代表两组治疗后的比较

2.2 两组治疗前后心血管系统指标比较

治疗前两组E 峰、LVEF、LV 质量指数比较，差异无统计学意义（P ＞0.05）。治疗后两组患者E 峰、LVEF、LV 质量指数均有降低，且观察组均优于对照组（P ＜0.05）。见表2。

表2 两组治疗前后心血管系统指标比较（±s）

表2 两组治疗前后心血管系统指标比较（±s）

注 t1、P1 代表两组治疗前的比较；t2、P2 代表两组治疗后的比较。LVEF：左室射血分数；LV：左心室

2.3 两组治疗前后体重、平均动脉压、钠离子、血清尿酸比较

治疗前两组体重、平均动脉压、钠离子、血清尿酸水平比较，差异无统计学意义（P ＞0.05）。治疗后两组患者体重、平均动脉压、钠离子、血清尿酸水平均低于治疗前，且观察组低于对照组（P ＜0.05）。见表3。

表3 两组治疗前后体重、平均动脉压、钠离子、血清尿酸水平比较（±s）

表3 两组治疗前后体重、平均动脉压、钠离子、血清尿酸水平比较（±s）

注 t1、P1 代表两组治疗前的比较；t2、P2 代表两组治疗后的比较。1 mmHg=0.133 kPa

2.4 两组不良反应发生率比较

治疗后观察组发生泌尿生殖系统感染5 例，未发生低血糖症；对照组发生低血糖症2 例，未发生泌尿生殖系统感染。两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P ＞0.05）。见表4。

表4 两组不良反应发生率比较[例（%）]

3 讨论

T2DM 是发生不良心血管事件的高危因素，恶性血管事件是T2DM 患者的主要死亡原因[13]。因此，防治T2DM 不良心血管事件的发生是改善T2DM 患者预后的关键。但T2DM 患者常合并多种不良心血管事件的高危因素，常规降糖药物在防治T2DM 发生不良心血管事件中效果不显著，需寻找其他药物联合应用以降低T2DM 患者不良心血管事件发生风险。恩格列净是SGLT2 抑制剂，多项研究显示恩格列净可使T2DM患者心血管获益[14-16]，一项探讨恩格列净治疗老年糖尿病的临床疗效及对心血管危险因素作用的研究显示恩格列净联合二甲双胍治疗老年糖尿病安全有效，可控制血糖，还可降低心血管疾病的发生风险[17]，证实恩格列净可降低T2DM 患者心血管事件风险，但其降低T2DM 患者心血管事件风险的确切机制尚不明确[18]。为此，本研究将恩格列净应用于T2DM 患者中并探讨其使T2DM 患者心血管获益的机制。

本研究中治疗后观察组空腹血糖、餐后2 h 血糖、糖化血红蛋白水平低于对照组（P ＜0.05），提示恩格列净联合二甲双胍治疗T2DM 可有效增强血糖控制能力。在血糖正常到轻度高血糖的情况下，肾脏会重新吸收肾小球滤液中几乎所有的葡萄糖，并由近端小管中表达的钠同向转运蛋白驱动，其中，SGLT2 是已知主要的驱动蛋白。负责重新吸收约90%的过滤葡萄糖。而恩格列净降糖作用与其他降糖策略不同，是一种完全独立于胰岛素、依赖于葡萄糖的降糖机制。通过抑制近端小管中SGLT2 介导的葡萄糖重吸收，增加尿葡萄糖排泄，使血浆葡萄糖水平降低。在Pancholia[19]的研究中指出，使用恩格列净等SGLT2 抑制剂治疗的T2DM 患者24 h 尿糖排泄量为60～100 g/d。此外，恩格列净可通过增加胰岛素介导的葡萄糖组织处理和时间提高胰岛素敏感性，进而在二甲双胍降糖的基础上增强对血浆葡萄糖水平的控制。

本研究还观察到观察组治疗后心功能优于对照组（P ＜0.05），显示二甲双胍联合恩格列净治疗具保护T2DM 患者心血管系统的作用。高容量、低亲和力SGLT2 位于肾近端小管上皮细胞重吸收和过滤葡萄糖，SGLT2 抑制剂恩格列净可抑制相关糖尿导致T2DM 患者的非胰岛素依赖性糖化血红蛋白降低，降低血糖及晚期糖基化终产物对心血管系统的损伤，并在肾功能正常的患者中诱导热量负平衡减轻患者体重，通过葡萄糖转运体9 转运蛋白介导尿酸排泄，降低血浆尿酸水平，产生心脏保护作用[20]。在本研究中也发现观察组治疗后患者体重减轻及血清尿酸改善程度优于对照组（P ＜0.05），提示二甲双胍联合恩格列净治疗T2DM 患者可有效调节患者体重、血清尿酸及钠离子。除了对血糖控制和体重减轻的影响之外，恩格列净还可调节患者钠离子水平。在正常情况下SGLT2 负责近端小管约5%的钠重吸收。在慢性高血糖的情况下，肾脏中SGLT2 的含量增加，钠重吸收增多，导致血浆容量和血压降低。恩格列净在肾脏中可促进近端小管尿钠排泄，增加钠递送至致密斑，激活管球反馈导致传入血管收缩降低肾小球内压。可促进渗透性利尿，使血浆容量收缩和前负荷降低，以及血压、动脉僵硬度和后负荷降低，从而改善心力衰竭患者的心内膜下血流量，进而发挥保护心血管系统的作用[21-24]。在Zhang 等[25]研究中也指出，恩格列净可降低T2DM 患者心脏负荷，证实恩格列净可通过降低患者心脏前后负荷，进而降低患者心血管损伤。Lopaschuk等[26]的研究中还报道称SGLT2 抑制剂治疗T2DM 患者可使SBP 降低4～6 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），舒张压降低1～2 mmHg，进而产生心血管保护作用，在本研究中得出相似结论。恩格列净除具有促尿钠排泄作用，还能降低动脉硬度，能通过温和的利尿作用和血管平滑肌松弛产生的有效循环容量收缩，调节内皮功能及血管结构，进而调节患者血压，降低异常血压对患者心血管系统的损伤。

不良反应方面，美国一项研究指出，与安慰剂比较，接受恩格列净治疗的患者泌尿生殖系统感染发生率增加[27]，在恩格列净3 期试验的汇总分析得出相似结论[28]，证实恩格列净使用与T2DM 患者泌尿生殖系统感染具显著相关性。而本研究中发现观察组部分患者出现泌尿生殖系统感染，但组间比较差异无统计学意义（P ＞0.05），提示二甲双胍联合恩格列净治疗T2DM 患者不显著增加患者不良反应的发生率。与上述研究结果差异可能的原因为纳入的样本量及纳入样本的地区差异。同时观察组也无患者发生低血糖症，可能为恩格列净对胰岛素的释放没有直接的影响，且不妨害内源性葡萄糖生成响应低血糖症。

综上所述，恩格列净治疗T2DM 能提高患者血糖控制度，并通过保护调节患者血糖，降低患者体重、血清尿酸，维持血压及钠离子水平等作用保护T2DM 患者心血管系统。本研究的不足之处在于，在T2DM 患者心血管系统疾病发生发展过程中，心肌细胞功能起着关键作用，但本研究未对恩格列净是否影响患者心肌细胞功能进行探讨，在T2DM 心血管系统功能损伤过程中炎症因子也参与其中，但本研究未纳入患者炎症指标进行探讨，研究结果可能存在偏倚，后期研究中需探讨T2DM 患者心肌细胞功能指标及炎症指标，以对本研究结论做进一步验证。