桥本氏甲状腺炎与甲状腺乳头状癌相关性的研究进展*

陈如馨，陈万志

330006 南昌，南昌大学第二附属医院 甲状腺外科

桥本氏甲状腺炎(Hashimoto’s thyroiditis，HT)又称慢性淋巴细胞性甲状腺炎(chronic lymphocytic thyroiditis，CLT)，是一种有遗传易感性的自身免疫性疾病，其组织学特点为淋巴细胞浸润以及淋巴滤泡破坏[1]。当甲状腺细胞被病毒、细菌感染或碘等毒素损伤后，会暴露出隐藏的抗原表位，引起淋巴细胞扩增并分泌相应的抗体，从而导致甲状腺炎。根据美国癌症协会2021年的最新统计[2]，甲状腺癌是最常见的内分泌肿瘤，在女性易患癌症中，其发病率排第5位、增长速度排第1位，这与人们生活习惯改变以及诊断技术不断提高有关。1955年，Dailey[3]首次提出HT与甲状腺乳头状癌(papillary thyroid cancer，PTC)之间存在密切联系的观点，自此，有关两者间联系的研究不断涌现，其中的生物学机制也愈发清晰，但两者之间是否有着真正的因果关系仍较难阐明。本文以现有研究为依据，从流行病学相关性、发病机制、临床特征、预后及治疗等不同角度阐述HT与PTC之间相关性的研究进展，为未来该领域的研究提供思路，同时为PTC合并HT的诊治提供理论基础。

1 流行病学相关性

临床上，PTC与HT共存的现象较为常见[4]。关于PTC与HT相关性的流行病学研究较多，但由于各研究纳入研究对象的方法不同，存在选择偏倚，导致研究结果各不相同。Resende等[5]的Meta分析纳入了研究对象均为甲状腺切除术标本的36项回顾性研究，共计64 628名患者，结果显示PTC中HT的相对风险(relative risk,RR)为2.36(95%CI:1.55～3.29,P<0.001)，HT中PTC的RR为1.40(95%CI:1.07～1.85,P= 0.016)，这说明HT和PTC关系密切，且患有HT的患者同时罹患PTC的概率是正常人的2.36倍。其他采用甲状腺切除术标本的研究也支持这一结论[6]。然而，在以细针穿刺细胞学检查(fine needle aspiration cytology, FNAC)标本为研究对象的研究却提示HT与PTC之间没有显著的关系[7]。产生这两种截然不同的研究结果的原因在于研究对象的选取不同，由于许多HT患者并未进行手术治疗，且进行甲状腺切除术的患者往往存在可疑的颈部肿块，故用手术切除后的标本进行试验的研究存在选择偏倚[8]。但对于以FNAC标本进行试验的研究也存在偏倚，Uhliarova等[9]发现，与HT患者相比，未罹患HT的患者FNAC诊断恶性肿瘤的准确性显著更高(93%vs82%,P=0.031)，HT的存在会影响FNAC的结果。

近年来，许多新的研究都改良了试验方案，致力于减少这两种选择偏倚。Paparodis等[10]的研究仅包括偶然发现的PTC患者的标本，排除了所有因诊断为甲状腺癌或提示恶性肿瘤而进行手术的患者，并得出了HT与偶发PTC之间显著相关的结论。Jackson[11]的研究也得到了类似结果。此外，Graceffa[12]比较了PTC患者与良性甲状腺结节患者术后检查出HT的概率，评估了术前诊断为HT的患者术后检查出PTC的概率，结果均指向HT与PTC关系密切。虽然这些研究均解决了以往研究的偏倚问题，但是否存在另外的偏倚还有待商榷，而近年对HT患者进行长时间随访的前瞻性研究甚少，故无法得知HT患者发展成PTC的概率以及发展成PTC的平均年限。总而言之，现有的流行病学文献能有力地证明两者存在紧密联系，但两者的因果关系仍需参考其他方面的研究。

2 发病机制研究

2.1 BRAF V600E突变

BRAF V600E突变是PTC中最常见的基因异常，其与PTC患者死亡率和复发率的增加显著相关，且与PTC的一些侵袭性特征有关[13]。然而，在PTC合并HT的情况下，相比于单纯PTC，BRAF V600E的突变率显著降低[14-16]。Dong等[17]研究发现，在HT合并PTC中，BRAF突变是肿瘤多灶性的指标，可能提示预后不良。这些研究结果提示HT和BRAF V600E突变对PTC形成和进展的作用是相互独立的，发病机制是不同的。在临床工作中，当合并HT的PTC同时存在BRAF V600E突变时，更应注意肿瘤的侵袭性和预后，应考虑甲状腺全切。

2.2 RET/PTC重排

RET/PTC重排可以触发MAPK信号的转导，导致细胞不受控制地增殖[18]。1987年，Fusco等[19]从PTC组织和转移淋巴结上提取的DNA中发现了一种染色体改变(即RET酪氨酸激酶结构域与CCD6的5’末端区域融合)，并将这种改变命名为RET/PTC1重排，随后其他研究又发现了RET/PTC3重排(RET酪氨酸激酶结构域与NCOA4融合)，其与RET/PTC1都是PTC中最常见的RET/PTC重排方式[20]。

此外，大多数HT中也存在RET/PTC重排[21]，研究发现存在RET/PTC重排的转基因小鼠发生HT和PTC的概率均增大[22]。Felicetti等[23]发现，RET/PTC重排能够刺激各种细胞因子以及趋化因子的表达，从而引起慢性炎症或肿瘤的发生，同时，炎症和趋化因子等的存在也有利于发生RET/PTC重排。由此可知，RET/PTC重排在可能是HT和PTC的共同发病机制之一，并参与慢性甲状腺炎向癌症进展的过程。

2.3 PI3K/AKT信号通路过度激活

PI3K/AKT信号通路也在人类肿瘤的发生中起着重要作用[24]，部分PTC组织中也广泛存在该信号通路的异常[25]。若通路中的PI3K、Akt、PTEN等重要基因发生改变，则可引起通路的过度激活，从而诱导肿瘤发生[26]。Koundouros等[27]对一组甲状腺切除术标本进行了免疫组织化学实验发现，通路中的p-Akt、Akt1和Akt2在HT、HT合并PTC以及单纯PTC组织中均可见高表达，而这些标志物在正常的甲状腺滤泡组织中未见表达。另外，该通路中的肿瘤抑制因子PTEN在PTC组织和HT合并PTC的组织中无表达或较少表达，而在正常组织和HT组织中高表达。该试验的研究结果提示了PI3K/AKT信号通路在这两种密切相关的疾病中可能起着重要作用，但继此研究后，并没有更多探讨PI3K/AKT在HT和PTC间的作用的研究出现，PI3K/AKT信号通路是否真的在HT与PTC之间起着重要作用还需要远期更多的研究进行证实。

2.4 转录因子NF-kB活性增加

核因子-κB(nuclear factor-kappa B,NF-κB)是一种转录因子，参与免疫应答、增殖和分化、细胞存活有关基因的转录调控。在甲状腺中，NF-κB的活性增加在自身免疫性甲状腺疾病(autoimmune thyroid disease,AITD)和甲状腺癌均存在[28]。甲状腺细胞受损伤或感染某些病原体后，能够诱导分泌趋化因子和细胞因子，从而引起NF-κB的激活，NF-κB异二聚体以激素调节的方式与组织相容性复合体I类分子(major histocompatibility complex classⅠ,MHC-Ⅰ)相结合，引起甲状腺自身免疫[21]。此外，NF-κB也参与甲状腺癌的发生发展，可以促进细胞因子、趋化因子、生长因子以及其他构成肿瘤微环境的分子产生，同时也能增加抗凋亡因子如BCL2以及促有丝分裂因子如c-MYC和细胞周期蛋白D1的表达[29]。通过这些不难猜测，NF-κB或许是HT和PTC共同的发病机制之一，且在活性增加的NF-κB持续刺激下，已患HT患者存在并发PTC的趋势。

2.5 血清促甲状腺激素(thyroid-stimulating hormone,TSH)的刺激

血清TSH浓度升高甚至在正常范围内偏高已被证实是PTC的危险因素[30]，而HT患者的血清TSH由于甲状腺细胞被破坏而升高，故以往许多研究认为，长时间高水平的TSH刺激可以促进HT向PTC发展[11,31]。然而，最近的一项研究中，Paparodis等[32]发现，不存在AITD时，PTC和TSH之间有着强烈的、具有统计学意义的线性关联，而存在AITD时，PTC和TSH之间的相关性无统计学意义。故其认为在甲状腺没有自身免疫情况时，TSH浓度升高是肿瘤发生的危险因素，但是在已有HT等甲状腺自身免疫的情况下，TSH浓度升高并不是促进PTC发生的原因，这向以往的观点提出了质疑。然而血清TSH值具有显著的日变化，几乎所有的研究都是使用单一的血清TSH测量值，Paparodis的这项研究也是如此，这导致研究存在偏倚，所以TSH浓度升高是否为HT向PTC发展的危险因素还需要更多严谨的研究来探索。

2.6 免疫学联系

癌症与自身免疫性疾病之间有着一定的关系[21]，癌症的发生可能与自身免疫性疾病的长期免疫刺激有关，而癌症的存在也可能导致自身免疫如副肿瘤相关性风湿综合征的发生。近几年，甲状腺自身免疫与癌症之间的免疫学研究成为热点，许多研究人员对此进行了深入研究并取得了较大进展。Liu等[33]研究通过对甲状腺抗体的分层分析发现，患甲状腺微小乳头状癌(papillary thyroid microcarcinoma,PTMC)的风险与血清TPOAb阳性(OR=1.58,P=0.001)和TgAb阳性(OR=2.35,P<0.001)显著相关。此外，合并HT的PTC组织中存在大量的淋巴细胞浸润，然而在没有合并HT的PTC中，临床上也较良性甲状腺疾病更容易检测到甲状腺组织或病灶周围组织中存在淋巴细胞浸润[34]。这些现象均说明PTC与甲状腺自身免疫之间存在着紧密的联系。

HT和PTC的甲状腺组织中均存在树突状细胞(dendritic cells,DC)浸润[35-36]。在PTC中，未成熟DC常位于PTC结节内，而成熟DC则位于肿瘤周围，在甲状腺炎患者中，未成熟DC存在于甲状腺滤泡周围，成熟DC位于结缔组织中，两者DC分布模式类似[23]。DC有两种亚型，浆细胞样DC可以刺激干扰素的生成并调节T细胞的生成和功能从而诱导甲状腺炎的发生，髓样DC可以促进T辅助细胞的功能并诱导不同细胞因子的分泌从而促进肿瘤微环境的形成。DC的作用和浸润模式表明其或许是联系HT和PTC发生发展的细胞之一。

Th1-趋化因子CXCL9、CXCL10、CXCL11及CXCR3受体在甲状腺自身免疫性疾病中升高[37-38]。在HT中，Th1淋巴细胞增加干扰素-γ、肿瘤坏死因子-β的产生从而诱导释放CXCL10，产生较强的免疫反应从而导致组织实质损害和功能损害。然而，在PTC中，CXCR3A也被上调，CXCL10 mRNA水平也增加[39]，CXCR3A-CXCL10途径在癌症发展中同样起着关键作用，可以刺激癌症的增殖和侵袭[40-41]，这支持了HT中的长期的免疫反应、炎症浸润是PTC的危险因素的假设，可以猜想CXCL10表达的增加可以促进HT向PTC发展(图1)。

图1 桥本氏甲状腺炎与甲状腺乳头状癌：免疫学联系

此外还有许多细胞因子、趋化因子、免疫细胞等在HT和PTC的表达中有着紧密联系，它们一起构成复杂的甲状腺免疫微环境，各自在疾病和肿瘤的发生发展中承担着重要的作用。在临床上，这些相关免疫反应可以作为临床诊断和免疫治疗的靶点，这方面的免疫学研究可以为临床诊治HT合并PTC提供理论指导。

2.7 其他

除了上文中描述的各种联系和机制，还有许多其他的因素联系着HT与PTC，如氧化应激、碘的毒性、环境因素、汞的毒性等[42]。HT中大量炎性细胞浸润导致广泛的氧化应激，活性氧物种会破坏遗传物质，若关键的基因损伤得不到修复，则会引起恶性肿瘤的发生[43]。Ma等[34]对PTC中的钠碘转运蛋白(Na+/I-symporter,NIS)、血管内皮生长因子A(vascular endothelial growth factor-A,VEGF-A)进行研究发现，合并与未合并HT的PTC中NIS mRNA表达均降低，且合并HT的PTC中NIS mRNA的降低更为显著；合并与未合并HT的PTC中VEGF-A表达均明显高于正常组织，且合并HT的组中VEGF-A升高更为显著。这表明HT或许可抑制碘的摄取，引起NIS的降低并刺激VEGF-A的分泌，从而刺激甲状腺组织癌变。此外，有研究[44]发现p63在78.8%的HT和81.8%的PTC中呈局灶性弱阳性表达，在甲状腺实体细胞巢(solid cell nests,SCN)中呈强阳性表达，而在其他甲状腺疾病中少见。SCN是内胚层起源的胚胎残余物，其具有与PTC相似的病理学特征并且表达部分与PTC有关的分子标志物，Burstein等[45]对此进一步提出了部分HT和PTC可能都起源于未分化的p63阳性胚胎残余物的假设。

HT与PTC之间的发病机制联系千丝万缕，从基因联系、内分泌联系、免疫学联系等各个方面都能够找到两者之间的发病机制关联。各发病机制间相互联系，共同影响着甲状腺组织，促使在长期HT环境炎症刺激下的甲状腺组织缓慢发展成PTC，其中具体发病过程较难阐述清晰。在这一方面，希望未来能有更多深入的研究阐明HT合并PTC的发病机制，为未来HT合并PTC的预防与治疗提供更多新的思路。

3 临床特征

3.1 性别及年龄

Marotta等[46]的一项多中心回顾性的观察性研究发现，在PTC患者中，合并了HT的患者中女性占比显著高于未合并HT的患者(P<0.001，OR=4.51，95%CI:2.03～10.02)，Liang等[6]的研究也支持这一结果，这说明，在PTC患者中，女性性别与同时并发HT有关。此外，Zhang等[47]的研究发现，与女性HT患者相比，男性HT患者发生PTC的概率显著更高(28.3%vs44.3%，P<0.05),这表明若男性患有HT，将可能比同样患有HT的女性更易罹患PTC，临床上患有HT的男性需要更加警惕发展为PTC的风险[48]。

在年龄方面，年轻是HT患者罹患PTC的危险因素[33]。虽然在儿童和青少年患者中，已证实儿童和青少年的甲状腺结节恶性率比成人高[49]，但是关于在HT背景下的甲状腺结节恶性率，各研究的观点存在争议。Won等[50]回顾性分析了89例儿童和青少年HT患者发现，患有HT的儿童和青少年的甲状腺结节患病率为22.4%，这些结节中的恶性率为35%，高于通常报告的儿童甲状腺结节的26%的恶性率。这表明在儿童中，HT的存在可能会使甲状腺癌的风险增加。然而，Keskin等[51]的研究与Won的研究有着不同的结果，其研究中HT患儿甲状腺结节率为13%，且这些结节中的恶性率为5.1%，远低于26%。Radetti等[52]的一项随访12年的回顾性研究结果与Keskin的相似，并认为在儿童和青少年中，HT的存在是甲状腺结节的危险因素而非甲状腺癌的危险因素。这些研究结果的不同可能是由于地域差异导致种族和环境的不同。总而言之，在儿童与青少年中，关于HT与PTC之间关系存在争议，希望未来有更多大样本量、随访时间长的前瞻性研究来阐明在儿童与青少年中两者间的关系。

3.2 超声、FNAC及病理特点

Peng等[53]的一项研究描述了HT患者在各种超声影像中的超声特征。单因素分析表明，与HT合并良性甲状腺结节相比，HT合并PTC的结节更高、更宽，边缘不明确，存在微钙化，周围血管狭窄，刚度相对较高，剪切波速度更高，增强不足，术前常规超声、声脉冲辐射力弹性成像和造影增强超声的峰值强度指数<1，曲线下面积<1等。多变量分析显示，不明确边缘，微钙化和峰值强度指数<1是HT背景下PTC区别于良性甲状腺结节的独立特征(均P<0.05)。这些超声特征可以为临床上鉴别HT背景下PTC与良性甲状腺结节提供理论指导。一些研究报道[15,54-55]，与单纯PTC相比，HT合并PTC患者的肿瘤体积更小、包膜浸润更少、甲状腺外侵犯率和淋巴结转移率低这些研究结果均表明，HT的存在对PTC的超声、FNAC及组织病理学结果存在显著影响。

4 预后与治疗

4.1 HT对PTC预后的影响

近几年许多研究报道的PTC合并HT时的影像学特征说明HT的存在使PTC的侵袭性降低。此外，患有HT的PTC中BRAF V600E的突变率显著降低[14-16]，而BRAF V600E突变的存在与PTC的不良预后相关，这提示了HT合并PTC的预后比单纯PTC更好。一些研究发现[4, 56]，相比于单纯PTC患者，合并HT的PTC患者的TNM分期早期化、无病生存期显著更长，肿瘤复发率也显著更低。这表明了合并HT与更好的临床结果相关，其在临床上可以用来预测PTC患者的预后。

Zeng等[57]总结分析了HT合并PTC预后较好的可能原因：1)HT患者的自身免疫反应中存在甲状腺特异性抗原，破坏表达该种抗原的甲状腺癌细胞；2)HT合并PTC较单纯PTC和单纯HT存在更多的细胞毒T淋巴细胞介导的免疫应答和体液免疫应答，免疫应答产生的IL-1可抑制肿瘤细胞的增殖；3)HT患者甲状腺滤泡细胞中的Fas和Fas配体刺激细胞凋亡，参与肿瘤细胞的破坏；4)淋巴细胞、B细胞、巨细胞和Th17细胞等细胞的浸润与HT合并PTC的预后良好有关。此外，根据近几年的新进展，笔者总结了其他原因：1)IL-2在HT合并PTC组织中表达上调，IL-2可以上调HLA-I的表达，增强抗肿瘤T细胞的免疫[58]；2)Tregs细胞通过减少IL-10的分泌在并发PTC和HT中起调节作用，合并HT的PTC患者的Tregs细胞显著减少，引起IL-10的分泌增多[59]，而IL-10可以增加MHC-Ⅰ类分子的表达，增强PTC的抗原性[60]。

4.2 HT合并PTC的治疗

临床上治疗HT合并PTC主要以肿瘤治疗为主，包括手术治疗、术后131I治疗、术后TSH抑制治疗以及分子靶向治疗等，需根据肿瘤的分期来选择治疗方法。关于HT合并PTC的外科手术切除范围以及淋巴结清扫范围目前存在一些争议。关于甲状腺切除范围，Zeng等[57]以及国内外许多学者认为HT合并PTC的患者手术策略应为全甲状腺切除术，因为这样的手术策略可以降低癌症复发率、减少发生二次手术的风险，且若部分甲状腺叶切除后残留腺体癌症复发，将加大二次手术的难度。但也有其他学者支持在某些情况下采取部分甲状腺叶切除，HT炎性浸润往往使手术难度增加，此时手术范围过大则更易发生并发症。孙辉等[61]认为在术前确诊仅单侧叶单发PTMC且无高危因素的患者可采取患侧腺叶及峡部切除，其他情况应行全腺体切除。

关于淋巴结清扫范围，是否行中央区淋巴结(central lymph node,CLN)清扫一直是甲状腺外科领域争论不休的话题。由于HT患者常伴有颈部淋巴结肿大，一些学者[61-62]支持常规CLN清扫，并且对术前有足够证据确定有淋巴结转移者行颈侧区淋巴结清扫术，但不可否认的是，这种方案存在过度治疗的趋势。如何预测HT合并PTC患者是否存在CLN转移、术前区分颈部增生性和恶性淋巴结是制定手术治疗方案的关键。最近，Min等[63]研究发现，较低的肿瘤位置、高TgAb水平、不规则淋巴结边缘和CLN的微钙化是HT合并PTC患者CLN转移的独立危险因素；与此同时，Min构建了列线图对HT合并PTC患者的CLN转移进行术前预测，并取得了满意的成效。在临床工作中，外科医生应根据患者的临床特征、超声特征、病理分型等多方面评估以选择合适的手术范围和淋巴结清扫方案，Zhang等[64]提出的模型或许可以推广应用于临床，但目前仍需更多的试验来评估该模型的可行性。除此之外，近年来，超声引导消融治疗(ultrasound-guided radiofrequency ablation,RFA)也得到了较好的发展，一些在PTMC患者以及合并HT的PTMC患者中应用RFA的研究均取得了较好的疗效，这提示合并HT的低风险PTMC患者可以考虑RFA治疗。除此之外，由于Th17/Treg细胞在HT和PTC中均起着重要作用，可以考虑移植间充质干细胞来进行治疗[65]，以防止HT合并PTMC进一步进展成PTC，但该治疗方法还在动物实验阶段，还需要进一步研究。

随着关于HT合并PTC的肿瘤免疫学研究的发展，HT与PTC的部分免疫学机制被阐明，这为治疗PTC、改善患者预后提供了新的方向。Hu等[58]发现了IL-2在HT合并PTC中的保护作用，IL-10[59]以及IL-17[57]等细胞因子也有着相似的作用，可以考虑将这些细胞因子应用于PTC的免疫治疗中，这可能是一种很有前途的免疫治疗方法。然而关于PTC的免疫治疗研究目前较少，如何选择免疫治疗方法以及免疫治疗的时间点和用量以及其中更详细的机制还需要更深入的探索。

5 总结与展望

HT与PTC共同存在的情况较常见，这两者之间存在许多共同的发病机制如RET/PTC重排、PI3K/AKT信号通路的过度激活、NF-kB活性增加等。在免疫学方面，患有HT的甲状腺在长期炎症浸润的刺激下，经过复杂的免疫学机制也可能会导致PTC的发生。此外，氧化应激、TSH以及环境因素等也在HT合并PTC的发病中起到一定的作用。HT合并PTC在女性、年轻人中更为常见，且其相较于单纯PTC往往存在侵袭性更低的超声特征、FNAB及组织病理学特征，有着更好的预后。近年对于HT合并PTC的免疫学研究较为热门，部分研究在HT合并PTC的免疫机制基础上提出了各类免疫治疗的猜想。目前关于HT与PTC之间的关系以及HT合并PTC的机制、治疗等方面仍存在着许多争议点，许多复杂的机制仍未阐明，相信未来随着研究的进一步深入，将探索清楚HT与PTC之间的联系，并在此基础上开发更多有效的药物，以增强临床治疗HT合并PTC的疗效、改善患者的预后。

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