老年2型糖尿病合并认知功能障碍患者血清骨钙素检测的意义

杨倩，李利娟，任增花，龙威，左晟

上海交通大学附属第六人民医院老年病科，上海 201306

糖尿病是人口老龄化中一种非常普遍的健康状况。关于IDF(国际糖尿病联合会)发布的2019年全球糖尿病资料显示：在全球65～99岁人群中有19.3%(1.356亿)患有糖尿病，预计到2030年，65岁以上患有糖尿病的人数将达到1.952亿人，到2045年这一数据将达到2.762亿人。其中，中国≥65岁的老年糖尿病患者人数约为3 550万，居世界首位，占全球老年糖尿病患者的1/4，且呈现上升趋势，预计到2045年我国老年糖尿病患者将翻一番，达到7 810万[1]。老年糖尿病患者患全因痴呆、阿尔茨海默病和血管性痴呆的发病率高于糖耐量正常的人群[2]。因此，针对我国老年糖尿病合并认知功能损害的患者，早期发现及干预尤为重要。研究发现骨钙素(OC)在大脑发育和认知功能中具有意想不到的作用，即OC可以通过血脑屏障(BBB)在脑干、中脑和下丘脑中积累，并能与各种神经递质合成和信号传递区域的神经元特异性结合，从而发挥OC在认知调节中的正性作用[3]。从国内外文献来看，有关OC对认知的临床研究仍较少，因此，本研究旨在通过检测老年2型糖尿病(T2DM)患者血清OC水平，探讨OC在老年T2DM合并认知功能障碍患者中的意义。

1 对象与方法

1.1 研究对象 随机收集2019年12月至2020年12月于上海交通大学附属第六人民医院临港院区住院部和体检中心60岁以上老年患者150例，共分为三组：①健康对照组(NC组)；②2型糖尿病非认知障碍组(T2DM组)；③2型糖尿病合并认知障碍组(CI-T2DM组)，三组各50例。

2型糖尿病的诊断依据符合1999年WHO的T2DM诊断标准，排除标准(符合任意一条即排除)：近3个月内有精神药物服用史或既往有酗酒史；既往有精神疾病导致的认知功能障碍者；既往有颅脑外伤或肿瘤及相关手术史；既往有酮症酸中毒性昏迷或严重低血糖病史；既往有骨折病史；既往有甲状腺功能亢进、甲状旁腺功能亢进或甲状腺功能减退、甲状腺炎等疾病史；既往或正在服用钙剂、维生素D、双膦酸盐、糖皮质激素、性激素等影响骨代谢的药物；合并视听障碍无法配合者。本研究经我院伦理委员会审查通过(编号：2021-009)。

1.2 研究方法 收集三组受试者的一般资料，包括受检者性别、年龄、身高、体重、腰围、臀围及糖尿病病程等，计算体重指数(BMI)。同时检测两组患者的一般生化指标：空腹血糖(FPG)、空腹胰岛素(FIns)、空腹C肽(FCP)、糖化血红蛋白(HbA1c)、糖化白蛋白(GA)、空腹血脂[总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)]等。另外采用生物电阻抗法(BIM)测量内脏脂肪面积(VFA)和皮下脂肪面积(SFA)；采用放射免疫分析法(RIA)检测血清OC水平。

《2018中国痴呆与认知障碍诊疗指南》[4]推荐对认知主诉的就诊者，优先选择简易精神状态检查量表(MMSE)进行认知功能评估，且MMSE量表为痴呆筛查的A级推荐。因MMSE与受试者的教育水平明显相关，本研究为排除教育水平的影响，在资料收集中均选择中学及以上学历者，在糖尿病患者中，MMSE评分≥24分为2型糖尿病非认知障碍组(T2DM组)，MMSE评分<24分为2型糖尿病合并认知障碍组(CI-T2DM组)。

2 结果

2.1 三组间基本资料比较 三组间性别、年龄、空腹C肽及三酰甘油水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。与健康对照组(NC组)比较，2型糖尿病非认知障碍组(T2DM组)中糖尿病病程、腰围、臀围、空腹血糖、糖化血红蛋白、糖化白蛋白、内脏脂肪面积、皮下脂肪面积均升高，而总胆固醇、高密度脂蛋白、空腹胰岛素及骨钙素水平均下降，差异有统计学意义(P<0.05)；与2型糖尿病非认知障碍组(T2DM组)比较，2型糖尿病合并认知障碍组(CI-T2DM组)中腰围、糖化血红蛋白、内脏脂肪面积均升高，而骨钙素水平与MMSE评分均下降，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 三组间一般资料和骨钙素水平及MMSE评分比较

2.2 老年T2DM患者中MMSE评分与各指标的相关性分析 单因素相关分析(Pearson分析)发现，在老年T2DM人群中，MMSE评分与年龄、腰围、臀围、糖化血红蛋白、内脏脂肪面积呈负相关，差异有统计学意义(P<0.05)，而与骨钙素水平呈正相关(P<0.001)，见表2。MMSE评分与糖尿病病程、

表2 老年T2DM患者中MMSE与各指标

BMI、空腹血糖、空腹C肽、空腹胰岛素、脂代谢、皮下脂肪面积等无明显相关(P>0.05)。

2.3 老年T2DM组患者中骨钙素水平的影响因素 以骨钙素作为因变量，校正年龄、BMI、血糖、血脂等影响后，经多元线性回归分析发现，糖化血红蛋白、内脏脂肪面积、MMSE评分仍与骨钙素水平相关(P<0.05)。见表3。

表3 老年T2DM患者中骨钙素水平的影响因素

3 讨论

本研究发现，与T2DM组比较，CI-T2DM组中腰围、糖化血红蛋白、内脏脂肪面积均升高(P<0.05)；单因素相关分析发现，在老年2型糖尿病人群中，MMSE评分与年龄、腰围、臀围、HbA1c、内脏脂肪面积呈负相关。已有证据表明T2DM与认知衰退之间有着明确的联系。有流行病学研究[5]发现T2DM可增加50%～100%的AD风险和100%～150%的血管性痴呆风险。内分泌、代谢和血管异常等因素可导致T2DM与认知功能障碍之间的联系[6]，其中，高HbA1c水平会引起颅内血管病变，从而引起脑部缺血缺氧，进而增加认知功能障碍的风险[7]。另外，腹型肥胖也可能通过胰岛素抵抗或神经炎症等潜在途径引起认知功能下降[8-9]。以上研究提示，老年糖尿病合并认知障碍患者更易发生高血糖状态及腹型肥胖，由此可见，以腹型肥胖、持续高血糖状态聚集为特征的代谢综合征为认知功能的危险因素。

本研究结果显示，NC组、T2DM组、CI-T2DM组血清骨钙素水平逐渐下降，且组间差异有统计学意义；多元线性回归分析发现，内脏脂肪面积、糖化血红蛋白与骨钙素水平呈独立负相关。由成骨细胞分泌的OC可进入血液循环，从而发挥调节能量及参与糖脂代谢的作用[10]。既往关于OC对糖代谢的研究：动物实验发现，将野生型小鼠进行骨钙素基因敲除(Ocn-/-)后，该小鼠表现出胰岛素基因表达的下降，并且胰岛的大小、β细胞增殖和胰岛素的含量均显著下降[11]，给予Ocn-/-小鼠重新注射重组骨钙素后，其OGTT(葡萄糖耐量试验)中0.5、1和2 h的血糖水平明显下降[11]；另外，一项来自解放军总医院的研究[12]发现，T2DM的发生率随着血清OC水平的升高而下降。关于OC对脂代谢的研究：动物实验显示，经过高脂饮食喂养构建的肥胖小鼠模型注射OC后，肥胖小鼠的体重及脂肪块明显下降[13]，包玉倩课题组使用外源性OC干预后，高脂饮食喂养的小鼠肝酶水平及三酰甘油含量均显著降低[14]；Jenny等[15]在人群中研究发现，血浆总OC水平不仅与BMI呈负相关，而且与总体脂(r=-0.2，P<0.001)和躯干体脂(r=-0.22，P<0.001)均呈负相关。国内关于社区人群研究发现，血清OC水平随着脂肪面积的增加而下降，且血清OC水平是腹内脂肪聚集的独立影响因素[16-17]。本研究与上述研究结果一致，提示骨钙素为代谢综合征的保护因素，而以腹型肥胖、持续高血糖状态聚集为特征的代谢综合征为认知功能的危险因素，由此可见，骨钙素可能通过糖脂代谢调节间接影响认知功能。

本研究在分析认知功能的相关因素过程中，发现在老年2型糖尿病人群中，唯有骨钙素水平与MMSE评分呈正相关，可见骨钙素为糖尿病合并认知功能损害的保护因素。最早由Oury等[3]在动物实验中证实OC可以恢复老年小鼠的认知功能，其研究发现在OC-/-小鼠中，单胺类神经递质，如5-羟色胺、多巴胺和去甲肾上腺素的浓度在脑干和中脑中降低了20%～50%；与野生型小鼠相比，OC-/-小鼠焦虑行为显著增加，并出现学习和记忆障碍，而将年轻小鼠(3个月)血浆或OC注入老年小鼠(16个月)时，记忆表现增加，焦虑样行为减少[3]。该动物实验表明OC穿过BBB，聚集在脑干、丘脑和海马等与神经元特异性结合，从而改善与年龄相关的记忆丧失。另外，Oury等[3]进一步研究发现OC可通过刺激BDNF(脑源性神经营养因子)传递OC对海马依赖性记忆的调节，并以海马CA3神经元区域的Gpr158(G蛋白偶联受体)作为受体中介[18]。这些结果提示外源性OC能够改善海马区记忆功能。临床研究也发现，在老年女性中，血浆OC水平与执行功能(β=0.444，P<0.001)和整体认知功能(β=0.381，P=0.001)呈正相关[19]，且低浓度OC水平与磁共振成像的脑微结构变化及较差的认知功能有关[20]，本课题前期研究也发现OC与画钟试验、记忆力和执行能力呈正相关[21]。目前关于OC在痴呆的病理机制(如β-淀粉样蛋白和磷酸化的Tau蛋白)仍不清楚，根据前期相关研究，OC或许可应用于临床糖尿病合并认知障碍的治疗。