左西孟旦治疗扩张型心肌病患者的短期疗效分析和安全性观察

胡乐义 周姝 程景林

作者单位：230601 安徽合肥，安徽医科大学第二附属医院急诊内科

当下我国逐步进入了老龄化阶段，心血管疾病也随之进入高发期，随着年龄的上升，各种心血管疾病严重和终末阶段的心力衰竭（heart failure, HF）发病率越来越高，威胁着患者的生命安全，一旦没有早期启动治疗，心衰恶化后死亡风险较高，越来越引起了医务人员的重视［1］。HF是不同因素导致心脏结构异常改变和/或功能异常变化，使心室的收缩和（或）舒张功能发生障碍，从而引起临床特征为胸闷、呼吸费力、容量过负荷等相关表现的综合征。中国心力衰竭注册登记研究（China-HF）的结果显示住院患者病死率达到了4.1%［2］。冠心病是HF的最主要原因，而扩张型心肌病（dilated cardiomyopathy，DCM）在引起HF的病因中位居第三［3］，根据其发病机制的不同可以划分为原发性和继发性两种类别，主要表现出来的临床特征为心室腔的扩大和心肌收缩能力的降低，诊断该疾病时需要排除高血压、心脏瓣膜病、缺血性心肌病等其他心脏疾病。DCM患者可能因各种诱因导致HF恶化而反复住院治疗，并发多种心律失常，预后较差，甚至危及生命。近年来，随着药物治疗方案的改进，特别是新型强心药物（如左西孟旦）的推广应用，在采用该药物治疗后许多DCM急性失代偿期患者的临床病症有了明显的改善，死亡风险有所降低。根据相关研究得出的结论显示，左西孟旦具有较高的临床实践应用价值，能够缓解急性失代偿性HF患者的临床症状和改善血流动力学指标，且不增加病死率［4］。本研究旨在观察国产药物左西孟旦在DCM急性失代偿性期住院患者中的短期临床使用效果和安全性，现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1研究对象 选择2018年7月—2022年7月安徽医科大学第二附属医院收治的100例DCM急性失代偿性HF住院患者作为研究对象。

1.1.1纳入标准 ① 所有参与本研究的患者年龄均在18岁以上；② 符合美国纽约心脏病协会（New York Heart Association，NYHA）心功能分级Ⅲ～Ⅳ级；③ 经胸超声心动图证实左室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）≤0.40（Simpsons计算法）；④ 男性左室舒张期末内径（left ventricular end-diastolic diameter，LVEDD）＞5.5 cm，女性患者LVEDD＞5.0 cm。

1.1.2排除标准 ① 收缩压（systolic blood pressure，SBP）＞180 mmHg或＜90 mmHg（1 mmHg≈0.133 kPa）；② 患者合并有严重的心律失常；③ 处于感染性疾病急性发作期；④ 严重且未经过临床干预治疗的瓣膜性心脏病；⑤ 心包疾病；⑥ 肝脏功能、肾脏功能不全〔肝酶超过正常参考值5倍以上，血肌酐（serum creatinine，SCr）＞442 μmol/L〕；⑦ 妊娠期和哺乳期女性；⑧ 急性出血或严重贫血〔血红蛋白（hemoglobin，Hb）＜90 g/L〕；⑨ 患者处于心肌梗死急性发作阶段（2周内）；⑩ 严重的内环境紊乱。

1.1.3伦理学 本研究获得了医院伦理委员会的审批（审批号：YX2022-001），参与研究的所有患者都明确知晓本研究内容，医务人员对患者做好宣教，患者自愿签署同意书，积极主动参与并配合。

1.2研究方法 根据患者在住院过程中是否应用左西孟旦将其分为对照组和观察组，每组各50例。对照组患者采用常规治疗方式，根据患者的临床病症状况针对性的应用利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）/血管紧张素受体拮抗剂（angiotensin receptor blocker，ARB）/脑啡肽酶抑制剂、β受体阻滞剂、螺内酯、钠-葡萄糖共转运蛋白2受体抑制剂（sodium-glucose cotransporter-2 inhibitor，SGLT2i）等；观察组患者则在采用常规治疗基础上联合应用左西孟旦注射液，首先采用负荷量12 μg/kg缓慢静脉注射10 min，再以0.1 μg·kg-1·min-1静脉持续泵入24 h。

1.3观察指标 研究时收集患者的基本资料，包括患者的个人信息、既往病史、基础疾病、合并用药史等。收集的重要指标包括两组治疗前和治疗1周后的LVEF、LVEDD、N末端脑钠肽前体（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）、心肌肌钙蛋白I（cardiac troponin I，cTnI）水平及NYHA心功能分级。

1.4临床疗效评价 依照参照文献［5］标准，采用NYHA心功能分级变化来进行有效性评价。显效是指在治疗之后患者分级好转改善≥2级，有效指分级好转改善≥1级，无效是指患者在治疗之后心功能分级没有改善或者进一步恶化。

1.5统计学方法 统计学工具为SPSS 17.0软件。计量资料满足正态分布时用均数±标准差（±s）表示，不满足时用中位数（四分位数）〔M（QL，QU）〕表示。两组间比较用独立样本t检验或Mann-WhitneyU检验，组内数据分析用配对t检验或Wilcoxon检验；计数资料用例（%）表示，组间数据分析使用χ2检验或Fisher精确概率法。所有假设检验均设置为双侧检验，P＜0.05表明有统计学差异。

2 结果

2.1两组患者一般资料对比 选择100名患者为研究对象，其中男性72例，女性28例，年龄分布28～85岁，中位年龄64（53，73）岁。两组患者的基本资料均不具有统计学价值（均P＞0.05）。见表1。

表1 对照组与观察组的一般资料比较

2.2两组治疗前后观察指标比较 两组患者治疗后LVEF水平均有不同程度的上升，LVEDD水平则出现下降趋势，NT-proBNP和cTnI指标都有不同幅度的下降，差异具有统计学价值（均P＜0.05）。在治疗之后观察组患者LVEF、LVEDD、NT-proBNP水平变化幅度均优于对照组，两组间的差异存在统计学价值（均P＜0.05）；而两组患者cTnI指标变化趋势的差异不存在统计学价值（P＞0.05）。见表2。

表2 两组治疗前后观察指标变化情况

2.3临床疗效评价 统计处理时将数据进行合并，有效率包含显效和有效，无效率包含无效和恶化。两组患者比较，观察组患者在经过临床治疗后有效率较对照组上升，无效率则下降，但差异无统计学价值（P＞0.05）。见表3。

表3 两组药物治疗后临床疗效比较

2.4药物的不良反应 对照组与观察组药物治疗期间均未出现休克、恶性心律失常等严重药物反应；观察组病例中，其中2例患者发生低血压，1例发生头痛，在降低左西孟旦用药速度之后，患者血压恢复，头痛缓解。

3 讨论

我国现阶段心血管疾病的发病率和病死率呈上升趋势，加强疾病的预防和治疗迫在眉睫。除了推进预防心血管疾病的宣传外，开发和探索新的治疗药物和方法成为研究热点。虽然近年来急性心力衰竭（acute heart failure，AHF）的临床治疗方法取得了很大的进展，但DCM急性失代偿期的治疗仍然是一个临床难题。DCM患者主要的特异性临床症状为心室腔扩大、心肌收缩力的降低，同时部分患者还会出现一系列的并发症，包含AHF、室性和室上性心律失常发作、栓塞事件发生和心源性猝死等。临床上常用的医学影像学检查（如经胸心脏超声）可以评估各心室腔大小、室壁运动有无减弱、左心收缩功能等；心脏磁共振延迟增强成像可以清晰识别心肌组织学特征，提高DCM诊断的准确性［6］。DCM治疗的准则为阻止由于基础疾病而导致心肌细胞逐步受损，控制急性心力衰竭发作及心律失常的发生，改善患者的临床症状，提升患者的预后。当下根据患者的实际病情主要采用的治疗方式包含药物治疗和非药物治疗。常用药物包含ACEI/ARB、利尿剂、醛固酮受体拮抗剂、多巴酚丁胺、SGLT2i、血管扩张剂等［7］。心脏再同步化治疗、植入式心脏除颤器治疗、左心室辅助装置治疗、免疫治疗、心脏移植等均属于目前开展应用的非药物治疗方式。国内北京安贞医院报道的110例终末期HF患者接受心脏移植研究中，4例为瓣膜性心脏病，22例为缺血性心肌病，84例为DCM（占比高达76%），提示难治性DCM对常规内科或血管介入等治疗方法无效时，在临床中唯一且可能有效的治疗方式便是心脏移植［3，8］。

尽管标准的药物治疗或联合非药物治疗已经应用于DCM患者，但部分患者仍会因AHF的反复发作而多次住院治疗，从而导致患者面临较高的经济负担压力，死亡风险也不断提升。在DCM临床治疗中通过应用正性肌力药物能够在一定程度上改善HF的不良症状，但是也可能会导致患者出现心律失常、心肌细胞耗氧量提升等不良反应。左西孟旦属于钙离子增敏剂，其主要通过以下3种机制发挥药理作用：① 患者应用药物后，肌钙蛋白C的敏感性会大幅度提升，但不同时增加钙离子向细胞质的释放或改变细胞内环磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）的水平。② 促进血管平滑肌细胞内三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）敏感的钾离子通道开放。③ 通过心肌细胞线粒体内ATP敏感的钾离子通道，提升心肌收缩力，提高心排血量，不引起细胞内钙超载和耗氧量增加，降低平均肺动脉压（mean pulmonary artery pressure，mPAP）和肺动脉楔压（pulmonary arterial wedge pressure，PAWP），降低外周血管阻力和扩张冠状动脉［9-10］。

左西孟旦自2000年在国外上市之后在临床中得到了广泛的应用，这也为治疗ADHF提供了新的途径，为临床治疗ADHF积累了大量的循证医学证据，左西孟旦对比多巴酚丁胺静脉注射研究（levosimendan infusion versus dobutamine study，LIDO）、急性心肌梗死合并左心衰应用左西孟旦的安全性和有效性随机对照研究（randomised study on safety and effectiveness of Levosimendan in patients with left ventricular failure duo to acute myocardial infarction,RUSSLAN）、左西孟旦静脉注射随机疗效研究（the randomized evaluation of intravenous levosimendan efficacy trial，REVIVE Ⅰ/REVIVE Ⅱ）以及AHF患者使用强心药物的生存情况研究（the survival of patients with acute heart failure in need of intravenous inotropic support study，SURVIVE）均已证实，在临床中通过应用左西孟旦治疗ADHF患者能够有效提升血流动力学作用，包括增加心输出量、降低PAWP，缓解HF患者出现的临床不适症状，提高LVEF水平，降低再住院率等，且严重心动过缓、室性心动过速（室速）、心室纤颤（室颤）等恶性心律失常的发生率并无明显增加［11-14］。DCM在导致HF的病因中位列第三，针对左西孟旦对DCM的疗效研究，陈运龙等［15］通过常规治疗和左西孟旦联合应用能够有效的降低机体内B型脑钠肽水平（B-type natriuretic peptide，BNP），提高LVEF指标，减少住院时间。韦哲等［16］在DCM患者中比较了间断重复使用和单次应用左西孟旦的临床疗效，结果显示，与单次输注组比较，重复输注组NT-proBNP降低，LVEF及6 min步行距离（six minute distance，6MWD）提高，差异均有统计学价值，提示间断多次静脉滴注左西孟旦的方案在改善DCM导致HF住院患者的临床疗效方面有显著提升，同时是一种低成本、高成效的治疗方案。

NT-proBNP是由前BNP分解为无活性的N端前BNP，能够在一定程度上预测出ADHF患者的预后状况，在临床中同时被用于评估患者的病情严重情况，越来越受到医学者们的关注［17-18］。慢性HF晚期患者门诊间断使用左西孟旦对脑利钠肽的影响研究（levosimendan intermittent administration in outpatients：effects on natriuretic peptides in advanced chronic HEART failure，LION-HEART）［19］显示，多次静脉输注左西孟旦后NT-proBNP水平下降幅度明显大于安慰剂对照组。本研究也显示，通过左西孟旦治疗后患者体内NT-proBNP水平有所下降，而且观察组患者这一指标下降程度更加显著，这可能和左西孟旦本身的药物作用机制有着一定的关系，这一药物能够有效提升心脏收缩力，促进外周动脉扩张，降低循环中的前负荷和后负荷，有效使左心室室壁压力减弱，从而使NT-proBNP水平下降。LVEF是心脏超声检查中比较容易获取的指标，动态监测操作方便，可常规用于评价心脏的收缩功能，进而用于评价治疗方案的有效性。张亮和李海林［20］研究表明，对顽固性HF患者应用左西孟旦后LVEF、每搏量较常规治疗组上升更为显著。本研究结果显示，观察组患者在临床中通过应用左西孟旦进行治疗之后LVEF水平明显的提升，与对照组比较差异较为显著，且两组之间的差异具有统计学价值。

综上所述，对于DCM合并ADHF的住院患者，常规药物治疗基础上加用左西孟旦可提高LVEF，缩小LVEDD，降低NT-proBNP水平，减轻呼吸困难和疲乏无力症状，提升心功能，减少住院次数。本研究的不足之处为单中心的临床研究，只能反映本医疗中心范围内DCM患者通过应用左西孟旦治疗后的临床使用价值，后期还需扩大样本量和开展间断应用左西孟旦的临床研究，只有扩充样本容量才能真正体现左西孟旦具备的临床价值，由此更好地将这一药物应用在临床中。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突