胃神经内分泌肿瘤的分型和治疗研究进展

徐梦娇 廖应英 孙泽群

神经内分泌肿瘤(NENs)是源于肽能神经元及各类神级内分泌细胞高度异质性的肿瘤,能够分泌肽类激素、血管活性肽以及神经胺等。1997至2012年，NENs的发病率增加了6倍多,局部和区域性NENs的发生率高于伴有远处转移的[1],各部位的NEN均有增加，尤其是胃神经内分泌肿瘤(G-NENs)，它占所有消化NENs的8.7%～23%。美国SEER数据库统计结果[2],2012年NENs的发病率已增加到6.98/10万。2015年从癌症登记处获得的多国数据,癌症的患病率在欧洲为0.32/10 000，美国为0.17/10 000，在日本约为0.05/10 000[3]。WHO最新的神经内分泌肿瘤分类[4]是从分化好的NETs到分化差的神经内分泌癌(NECs)或混合腺神经内分泌癌(MANECs),分化好的G-NETs又分Ⅰ～Ⅲ型,除了3种传统的亚型外，可能还存在与高胃酸血症和高胃泌素血症相关的病例。每种类型之间有流行病学、病理生理学、内镜和组织学等各方面差异，影响预后、治疗和随访，强调了高胃泌素血症在其中的作用及围绕其治疗方面的进展。概述了G-NETs在全世界的研究现状，阐述了目前公认的治疗方法便于进行参考交流。

1 G-NENs临床分型

临床分型对于G-NENs的治疗和预后尤为重要,关于G-NENs分型的界定争议不断，ENETS指南共识多版本间存在争议[5-8],指南明确了分化良好的G-NETs分型,分化差，恶性度高的G-NEC的单独列出,G-NEC不再列为G-NETs Ⅳ型，国内G-NENs沿用新版的WHO三型分类法不再使用4型分类法,3个亚型的临床特征、病理生理、侵袭性和预后各异。

与其他消化系统神经内分泌肿瘤不同,G-NENs根据发生原因及分化程度有其特有的临床分类分型。Ⅰ型G-NETs约占G-NETs总数的80%～90%,多见于女性,是G-NETs中最多见的[6]。血清胃泌素水平升高,主要与自身免疫性萎缩性胃炎有关(type A-chronic atrophic gastritis,CAG)，CAG导致胃酸血症，负反馈作用于胃窦G细胞增生，导致高胃泌素血症，刺激胃体、胃底部的肠嗜络样细胞(entero chromaffinlik cell，ECL)异型增生。病理分级多为Gl、G2,分化好,恶性程度不高,多数会有复发，远处转移罕见,预后相对较好。Ⅱ型G-NETs较为少见,约占G-NETs的5%～6%,与发生在胰腺和十二指肠的G细胞瘤胃泌素瘤和1型多发性内分泌腺瘤(multiple endocrine neoplasia type 1,MEN-1)相关,表现为高胃酸血症,高胃泌素血症介导ECL细胞异质增生，表现为反复难治的消化道溃疡,即卓艾综合征(Zollinger-Ellison syndrome,ZES)[9,10]。表现为胃内多发的小(1～2 cm)息肉样病变。

Ⅱ型G-NETs产生的高胃泌素血症通常与(MEN1-ZES)相关，很少偶发ZES，MEN1-ZES是基因突变或缺失,相关的 Menin蛋白的低表达形成G-NET[11]，在G-NETs 中散发性ZES的是1%，MEN1-ZES约13%～43%。ZES发病率较低,发病率约(0.1～0.3)/100 000,我国相比国外发病率稍高[12,13]。ZES易造成误诊和漏诊，从发现到确诊一般>5年[10]。胃泌素瘤半数以上为恶性，能远处转移至胸膜、肺、皮肤和脾多部位称异位胃泌素。一项回顾性队列研究显示，肿瘤直径>2 cm和年龄>40岁明显增加转移风险[14]。

Ⅲ型G-NETs机制尚不清楚,血清胃泌素水平和胃酸分泌正常。内镜见较大单发的病变,发现时病灶直径常>2 cm,同时肿瘤侵犯固有肌层,是否发生转移目前研究尚未明确。病理分级有G2、G3,相对Ⅰ型和Ⅱ型G-NETs更易发生远处转移,预后差,研究表明5年生存率低于50%，局部转移者5年生存率为29.9%，远处转移者仅为10%[15]。

2 病理与组织学分级

2019年WHO在消化系统胃神经内分泌肿瘤病理分级标准中更新了NEN的分类分级和命名[4]，这与2010年WHO结合欧洲神经内分泌肿瘤协会(ENETS)提出的对GEP-NETs的病理分级相比,NEC不再分级,仅分为大细胞神经内分泌癌(LCNEC)和小细胞神经内分泌癌(SCNEC)两亚型,在高分化组中新增NET G3这一分级[4],也适用G-NENs。

在2010年WHO对G-NENs组织学进行分级,根据核分裂象升高和“Ki-67增殖指数”两项组织学指标[16,17],同时了解肿瘤的恶性侵袭程度。G-NETs分级为高分化G-NETs、G-NECs，生物学表现类似腺癌和MiNENs(混合型神经内分泌-非神经内分泌肿瘤，原为 MANEC),NEC和MANEC区别在于NEC和腺癌的组成比不同,在NEC的占比>70%时被称为神经内分泌癌，当 NEC占比在30%～70%时称为MANEC[4]。我国主要以Ki-67增殖指数分级,按G-NEN的增殖活性分为G1～3级。高分化、低分级的G1(Ki-67增殖指数<3%,核分裂象<2个/2 mm2)；中分化的G2(Ki-67增殖指数3%～20%,核分裂象2～20个/2 mm2)；分化差、高级别的G3(Ki-6增殖指数>20%,核分裂象>20个/2 mm2)，G3分级也包括分化良好的G3神经内分泌肿瘤(neuroendocrine tumor，NET),Ki-67增殖指数20%～50%和分化差的G3神经内分泌癌(neuroendocrine carcinoma，NEC),Ki-67增殖指数>50%[16,18],更高级别的肿瘤更可能伴有更多的血管侵犯、转移和黏膜肌层侵犯。

3 G-NENs的临床分期

美国癌症联合委员会(AJCC)的分期指南已经成为癌症患者分期、确定最佳治疗和预后的基准[19,20]。分化好的G-NETs采用WHO新发布的AJCC 第八版G-NENs TNM临床分期[19],分化差的G-NEC类似胃腺癌，依据胃癌TNM分期。G-NEC的T分期仅依据胃壁浸润深度(无论肿瘤的大小直径)，G-NEC T1肿瘤侵犯黏层或黏膜下层， G-NEC T2肿瘤侵及肌层，N分期根据淋巴转移数目划分,M分期对于G-NEC仅分为有无远处转移M0和M；对于G-NETs 的T分期依据肿瘤浸润深度和肿瘤大小，G-NETs T1的肿瘤侵犯黏膜或黏膜下层且肿瘤直径≤1 cm，>1 cm为 T2,N分期却很简单,只是关注是否有淋巴转移N0和N1，M分期考虑肝内肝外是否转移，以及肝外有几处病灶。

4 G-NENs的治疗

G-NENs根据分型不同,肿瘤的大小、数目、肿瘤侵犯程度、远处转移均影响着治疗方案的选择和预后。胃泌素在调节胃组织重塑和细胞迁移中也发挥着核心作用,Ⅰ、Ⅱ型G-NETs均为胃泌素依赖,通过控制高胃泌素血症来治疗,Ⅲ型G-NETs按照局部加上全身综合治疗,目前G-NETs主要以内镜下切除和手术治疗,不能手术需辅化疗、靶向治疗、免疫治疗甚至中药治疗,术后患者也应对病情综合评估从而行个体化的治疗,以提高生存率。

5 内镜下治疗

内镜治疗作为局限G-NETs的首选治疗，多数情况下，G-NENs是偶然在上消化道内窥镜检查时发现，Ⅰ型G-NETs患者内镜下见多发息肉样隆起,当病灶直径<1 cm,根据ENETS指南共识推荐内镜下切除及随访[21,22]。当病灶直径≥1 cm可先行超声内镜检查(EUS)，不仅能够精确肿瘤的大小，还能排除是否存在固有肌层的肿瘤浸润和肿大的区域淋巴结,未侵及固有肌层情况下选择内镜下治疗(EMR和ESD)。内镜下早期诊断和治疗正在稳步发展，但关于内镜下治疗的长期疗效以及包括内镜下黏膜切除术在内的手术方式的临床疗效差异的研究尚不充分,我们关注内镜下治疗长期疗效的差异,2021年Noh等[22]的研究回顾性分析了62例内镜下黏膜切除(EMR)和41例内镜下黏膜下剥离(ESD)总共103例114个病灶的患者,EMR组和ESD组全切除率分别为91.5%和97.7%。ESD组明显高于EMR组,中位随访期间63个月，EMR组和ESD组的局部复发率分别为6.5%和2.4%，以上表明直径<2 cm的G-NETs在病变局限于黏膜及黏膜下层的内镜治疗下远期疗效良好，是一种安全有效的治疗策略。ESD和EMR相比更适合行完全切除，尽管内镜下治疗安全精准有效，但术后复发严重，不容忽视，Merola等[23]进行的一项回顾性研究,Ⅰ型G-NETs行内镜下黏膜切除术(ESD/EMR)术后的复发率约为60%,中位复发时间约为2年。针对术后复发的Ⅰ型G-NETs，通过控制胃泌素分泌进行治疗，采取药物甚至手术治疗达到改善患者生存预后的目的。

6 手术治疗

Ⅰ、Ⅱ型为胃泌素依赖性的G-NETs,能通过切除产生胃泌素的胃窦G细胞,包括Ⅰ型G-NETs和原发于胃窦G细胞的Ⅱ型G-NETs，胃窦切除后患者短期内症状部分缓解,但易复发[24];局部胃窦切除并不能彻底清除可疑G细胞,有研究表明长期暴露质子泵抑制剂(proton pump inhibitor，PPIs)治疗之下也会继发高胃泌素血症引起类似症状[25],胃泌素分泌可能并非胃窦，因此在Ⅱ型G-NETs的治疗效果意义不大,实际上由于胃窦切除术后并发症严重对患者预后影响较大，因此使用胃窦切除仍需考虑[24]。

由于Ⅰ型G-NETs患者中应用机会较少。如若必要手术要根据肿瘤的浸润程度和淋巴转移选择肿瘤局部切除、胃部分切除或全胃切除加淋巴结清扫等[26]。Ⅱ型G-NETs的胃泌素分泌可能无法明确病因时选择全胃切除,手术切除高胃泌素作用的器官也是一种方法[27]；Ⅱ型G-NETs与胃泌素瘤(MEN-1)相关,胃泌素瘤异位发生于十二指肠和(或)胰腺，MEN-1相关仅发生在十二指肠，根据欧洲神经内分泌肿瘤协会/北美肿瘤协会(ENETS/NANETS)的指南建议治疗原发和转移病灶[28-30],根据原发部位选择胃部分切除术或全胃切除术伴淋巴结清扫，在治疗原发病灶后肿瘤就会消退,若合并肝转移首选SSA基础治疗[31]。若发生转移,但评估后可完全切除，需要行原发肿瘤和转移处的病灶切除术；合并肝转移,手术不再作为首选治疗方式[26],首选SSA 治疗，疾病进展联合依维莫司为基础化疗还有哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制剂等靶向治疗、肽受体放射性核素治疗(PRRT)等。

非手术治疗有质子泵抑制剂、生长抑素类似物、靶向治疗、化疗药物、肽类受体的放射性核素治疗等。

7 PPIs

PPIs仍是临床上改善症状，治疗ZES的首选药物。2型G-NETs属于胃泌素依赖性的肿瘤,反复出现难治性的消化性溃疡(ZES)。研究纳入2名因GERD长期服用PPI的患者,内镜下检查均为分化良好的G-NET,镜下见胃黏膜扁平,活检无萎缩性胃炎的征象，2例均有正常的壁细胞存在，却存在ECL细胞增生,其中1例患者经内镜下切除肿瘤。停用PPI治疗后发现另1例患者肿瘤自行消退，同时患者的ECL细胞均增生消退。未经切除病例的血清胃泌素和CgA在PPI时升高，停用后恢复正常。切除病例中，我们仅在治疗后检测血清,血清指标均正常[32]。这些病例表明长时间暴露于PPI治疗后抑制胃酸分泌,继发引起高胃泌素血症[25]，研究者认同类似的方式导致胃类癌,是肠嗜铬细胞样过度增生引起的G-NEN[32,33],关于此研究仅有小样本病例报告,毫无疑问也会遭到多数权威人士的争论,因此关于临床上使用PPIs治疗存在很大争议；然而,原有部位的高胃泌素血症,出现有并发症,如较大溃疡、消化道出血等时，PPIs作为基础用药，病情重时甚至超出常规剂量，根据指南要求患者服药前胃酸控制水平<10 mmol/L临床上疗效很好的奥美拉唑，推荐起始剂量60 mg,1次/d，根据具体胃酸水平可采用奥美拉唑加量，甚至加倍。

8 生长抑素类似物 (somatostatin analogues，SSA)

与大剂量PPIs仅低胃酸分泌，却不能控制肠嗜铬样(ECL)细胞增生不同,SSA具有抑制胃泌素分泌、抑制肿瘤增殖的双重作用[31,34],使肿瘤退缩、减少复发。随访中发现,SSAs选择性地作用于多发、无法切除、易复发的Ⅰ型G-NETs。特别易与Ⅰ型G-NETs生长抑素受体结合，虽然亲和力高，耐受性好但并非适用于所有早期患者。Ⅰ、Ⅱ型为胃泌素依赖性的,长效生长抑素类似物(LAR)能从病因上控制高胃泌素血症，LAR还对奥曲肽扫描阳性、类癌综合征、出现转移的G-NETs效果好。在Ⅰ型G-NETs(CAG相关)和Ⅱ型G-NETs(ZES相关)中使用奥曲肽(octreotide)和兰瑞肽(lanreotide)，临床推荐的两种长效生长抑素类似物与SSTR2、SSTR5两种受体(为长效SSA的治疗靶点，抑制肿瘤增值,减少肿瘤负担)，特异结合后能抑制胃泌素的分泌,改变对ECL细胞的营养作用，改变ECL细胞异型增生，减少复发。在50%～100%的胃泌素瘤中会减少或胃泌素正常[35]。

PROMID推进了奥曲肽LAR在NETs治疗中的应用,该研究纳入85例未治疗的高分化的，不能手术或转移性NETs，治疗6个月后，奥曲肽LAR组疾病稳定率66.7%相比对照组为37.2%,奥曲肽LAR组的肿瘤进展时间(time to tumor progression,TTP)比对照更高(14.3个月vs 6个月;HR =0.34);研究的结果均证实了SSAs的抗肿瘤作用，但奥曲肽LAR对总生存率的作用尚不明[36]；CLARINET研究包括204例未接受治疗的晚期良好或中度分化(Ki-67﹤10%)的无功能GEP-NETs，分为lanreotide 组(120 mg/4周)和安慰剂，连续治疗96周,lanreotide ATG的无进展生存期(progression-free survival，PFS)未达到，而安慰剂组为18个月(HR = 0.47)；24个月时无进展生存率(lanreotide组为65.1%,安慰剂组为33.0%)[37]。以上可知在接受lanreotide治疗96周后有65.1%处于进展期GEP-NETs患者PFS可达24个月。以上的研究结果均证实了奥曲肽与兰瑞肽的抗肿瘤增殖作用,并对NETs的无进展生存期(PFS)会产生的积极影响,奥曲肽和兰瑞肽二者间无明显的疗效差异,奥曲肽LAR能延长PFS,改善患者预后,提高生存质量,延长奥曲肽LAR使用时间可延缓病情发展，具体治疗周期尚缺乏具体的临床研究[31]。

使用LAR患者血清胃泌素,血浆CgA水平下降,但停药后病情可能再次复发或进展。一般来说SSA治疗的耐受性较好，除了会出现短暂的胃肠道不良反应(腹泻、腹部不适、肠胃胀气)，还有研究指出偶有胆石症[38]。Massironi等[38]纳入12例复发性Ⅰ型G-NENs患者均给予长效SSAs(奥曲肽LAR 30 mg/2例，lanreotide 120 mg/10例)，中位时间为12个月,仅有1例患者出现无症状的胆石症；治疗后所有患者中位血浆胃泌素水平均从802 pg/ml显著降至299 pg/ml,中位CgA水平也下降，从33 U/L至15.6 U/L。停用SSAs 治疗6个月后，胃泌素和CgA水平上升,分别为399 pg/ml和23 U/L,与对照组相比无明显增加；研究发现干扰素α与SSA的疗效相似,但由于其毒性反应用于二线治疗[39]，作为难治性SSA患者的附加治疗,但目前缺乏足够的前瞻性数据支持这种方法。

类癌综合征在G-NETs中很少见，临床表现不典型，仅表现为组胺分泌所致的红肿。对于难治性病例，低剂量生长抑素类似物(奥曲肽或lanreotide)和α干扰素可实现症状控制[40]。

9 分子靶向治疗

哺乳动物雷帕霉素(mTOR)靶点是磷酸肌醇3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B (Akt)/mTOR信号通路的一部分。PI3K/Akt/mTOR在NETs的发生中有很关键作用，mTOR和血管生成抑制剂能阻止NETs中的血管生成,临床上第一代mTOR抑制剂依维莫司在晚期NETs中彰显了其生存获益,舒尼替尼(Sunitinib)是一种靶向VEGF受体的酪氨酸激酶抑制剂，ESMO指南中已将Sunitinib作为对于P-NETs的治疗推荐[41]，已被证明可以提高晚期P-NETs的无进展生存率。在G-NENs的治疗中均缺乏临床试验证据。雷莫芦(Ramucirumab RAM)是一种抗血管内皮生长因子2(VEGFR2)的单克隆抗体。一项回顾性研究纳入17例接受RAM单抗联合化疗的患者,有效率59%，中位无进展生存期(7.7 vs 1.8 vs 3.3个月)和中位总生存期(16.1 vs 8.6 vs 9.6个月),其中PFS和OS明显延长,并无不良事件发生。可知RAM对晚期G-NEC有效。目前新药索凡替尼在胃肠道肿瘤中显示出了良好的疗效，特别是对Ⅲ型 G-NETs进展期，该药靶点于VEGR1/2/3、FGFR1和CSF-1R,主要抗肿瘤血管生成与限制肿瘤细胞免疫逃逸双重机制[42],达到阻断肿瘤生长药物。若疾病进展，还能联合化疗及SSA配合治疗，同时还能提高耐受性。

10 胃泌素/CCK-2受体拮抗剂

新药Netazepide (YF476)是一种强效、高选择性和口服活性的胃泌素/CCK-2受体拮抗剂,耐受良好,不良反应少,可削弱胃泌素血症，抑制ECL细胞的增生,使肿瘤消退甚至消除[43]。2020年Lloyd等[44]的一项临床试验发现应用netazepide (YF476)治疗1年后可根除部分Ⅰ型G-NETs。长期应用Netazepide病灶会缩小，停药易复发,但暂无具体的临床研究证实,针对复发的患者研究指出给予中药治疗可延长Ⅰ型G-NEN复发时间,降低复发率,中药联合SSA能延长晚期患者的疾病进展时间,伴有的消化道的症状可以改善，目前仍有争议，应用较少。

11 化疗

化疗对分化差的G-NEC来说意义重大,对分化好的G-NETs等化疗效果不明显,仅15%的有效率,局限期病灶的建议行R0根治性手术,术后辅助化疗(铂类为主),也有学者建议术前新辅助化疗。欧洲神经内分泌肿瘤协会指南将依托泊苷+顺铂(EP)和伊立替康+顺铂(IP)均被推荐为晚期胃肠胰腺NEC的一线治疗方案[45]。许多G-NECs的治疗指南是基于小细胞肺癌的研究[46],关于G-NECs的适用性仍需探究。氟尿嘧啶或卡培他滨联合奥沙利铂和替莫唑胺等方案作为二线治疗。EP方案缓解率可达30%，中位生存期约为1年，国外的一项回顾性研究表明，EP方案化疗的有效率为75%，OS为22个月,PFS为7个月，但化疗疗效有限[47]；以上研究都显示EP方案疗效显著。但辅助化疗并非都适用,关于可切除G-NECs或混合型腺神经内分泌癌(G-MANECs)患者辅助化疗是否提高生存率。中国的一项研究纳入了2004年至2016年804例可切除G-NECs或G-MANECs患者，其中490例(60%)接受了辅助化疗,结果化疗组与未化疗组的OS相似;G-NECs患者中，氟尿嘧啶(5-Fu)化疗组和非5-Fu化疗组的生存期与非化疗组相似。同样，依托泊苷+顺铂或伊立替康+顺铂与G-NECs患者的OS改善无关；G-MANECs患者中，非5-Fu化疗组OS较非化疗组OS较差;使用铂基化疗时，G-MANECs患者的OS没有改善[48]。以上可知手术切除的G-NECs或G-MANEC患者接受辅助化疗并没有生存获益。

笔者所见只有两项研究报道了辅助化疗对G-NECs和G-MANECs的益处，均为小样本量的单中心研究。而新辅助化疗有研究证明可显著改善患者总体生存率,甚至在局部晚期NEC和MANEC患者中,新辅助化疗(NAC)也是有效的,2020年Ma等[49]在CAMS肿瘤医院纳入的69例患者中的研究显示,与新辅助化疗比起,手术组有更好的总体生存率，术前新辅助化疗可显著改善总体生存率，关于其有效性更多前瞻性试验有待进一步研究。

12 肽类受体放射性核素治疗(peptide receptor radionuclide therapy，PRRT)

NETs具有生长抑素受体表达的特性，就能利用SSAs标记放射性同位素有钇90(90Y)和镥177(177Lu)进行治疗。临床上对类癌综合征、SSR显像阳性的肝多发转移不能手术者行放射性核素治疗还用于进展期分化良好G-NETs,采取其他方法多次治疗均不能改善病情者。使用时要注意保护肾脏，能改善预后，研究显示有效率约20%，治疗的反应率为10%～40%[6,8]。另外，有小样本的研究发现对于局部晚期远处转移疾病进展的患者,在SSTR表达较高的NEC中PRRT也有起到作用[50]，但样本量少仍需进一步研究。

13 免疫治疗

目前在肝转移的免疫治疗研究中发现PD-1在GEP-NENs患者表达率为1%～16%，PD-L1为8%～14%,均与肿瘤转移相关，PD-1阳性的患者预后不佳[51]，有研究显示PD-L1表达率超过≥50%的患者有更有从免疫治疗中获益的[56],PD-1/PD-L1 抑制剂目前已在SLCL中获益,G-NECs的辅助化疗是基于SCLC的研究,G-NEC在未来探索免疫治疗会是一个新的研究方向。

G-NETs的治疗和预后取决于肿瘤的分级和分期。未经治疗的Ⅰ型G-NETs通常也有良好的预后，其疾病特异性生存率为100%[57]。Ⅱ型G-NETs和Ⅰ型相似，通常发现早,预后好。然而，源于MEN-1和ZES的一系统转移性疾病的患者死因却是其他NET，最常见胰腺或胸腺等病变。因此，限制其预后的原因在于它们是否发展为转移性胰腺或胸腺。对于具有多个潜在转移原发灶的MEN-1患者无法确定肝转移的实际来源。Ⅲ型肿瘤的预后与胃腺癌相似，这强调了测量所有类胃癌患者胃泌素水平的重要性，以便通过类型区分预后，强调我们不能遗漏对ZES和类癌综合征的诊断。目前还没有有效的标志物来预测G-NENs患者预后，关于新分类系统与预后的相关性也待进一步研究。