孤立脑干梗死的病因和临床特点研究进展

刘宏顺 胡磊 赵凤丽

脑干梗死(brainstem infarction)是脑血管疾病中最为严重的一类疾病，若不及时就医，病死率、致残率极高。孤立的脑干梗死尽管病灶非常小，也可能导致严重的神经功能缺损。脑干梗死可由各种病因引起，包括小血管病(SAD)和大动脉病变(LAD)。由于脑干形态较小，脑干梗死常出现误诊和漏诊的情况。随着磁共振等影像技术的发展和多种血管检查方法的进展，MRI扫描在急性脑干梗死的临床诊断中得到越来越多的应用，提高了脑干梗死的检出率;因MRI可以清晰地描述脑干梗死的部位、大小、形态特征、血供情况及其可能的病因，能有效地指导临床治疗，判断患者的预后[1,2]，本文从孤立的脑干梗死患者的病因、临床特点及预后等方面做一综述。

1 孤立脑干梗死的病因

1.1 脑干梗死可以由各种病因引起 孤立的脑干梗死可以由各种病因引起，包括小血管病(SAD)和大动脉病变(LAD)，了解孤立BSI患者的病因机制对临床治疗决策和预后评估具有重要意义。在缺血性脑血管病的病因研究中，按照TOAST(trial of org 10172 in acute stroke treatment)分型[3]，缺血性脑血管病可分为3种主要病因亚型：LAD、腔隙性或小血管病变(SAD or lacunar)、心源性脑卒中(CE)，另外还有其他亚型(包括能够确定的病因比如动脉夹层、高凝状态、或者其他血液病等)以及病因不明或者“隐源性”的卒中。

随着影像检查的迅速发展，TOAST分型显现一些问题，比如对LAD诊断过于严格，SAD诊断过于宽松。Ay等[4]在TOAST分类的基础上，提出SSS-TOAST分型，把主要的病因分型分为“肯定的(evident)”,“很可能的(probable)”,和“可能的(possible)”3个亚型。研究显示，栓塞是最常见的病因，在407例患者中占40%，其中24%是心源性栓塞，14%是动脉-动脉栓塞，不稳定的斑块具有较薄的纤维帽，容易脱落引起栓塞，在导致后循环缺血原因中，血管狭窄处形成的血栓栓塞较狭窄引起的血流动力学改变更为重要[5]。

在颅内动脉粥样硬化患者中，Kim等[6]报告动脉至动脉栓塞发生率为59.7%，局部分支闭塞14.9%，原位血栓闭塞占13.7%，血流动力学损害占0.9%，混合性占10.8%。前循环与后循环的脑卒中机制存在较大差异，分支闭塞性疾病与后循环相关较多。孤立的脑干梗死病因可能是供血动脉粥样硬化斑块导致分支阻塞，也可是由于穿支小动脉的玻璃样变性或纤维素样坏死引起小动脉的闭塞。基底动脉及其分支因血栓或者栓塞而导致的闭塞可以导致脑桥、中脑和小脑的缺血，穿支动脉粥样硬化及基底动脉闭塞、狭窄是引起脑桥梗死最常见的原因[7]。Lin等[8]报道，199例BSI患者，小血管闭塞(SAD)、大动脉粥样硬化血栓形成(LAD)分别为77例(38.7%)和74例(37.2%)，SAD和LAD是BSI的主要原因。

1.2 穿支动脉疾病在脑干梗死中地位 近年的研究报道发现，穿支动脉疾病在BSI中占有重要地位。1971年，Fisher等[9]报道了一组小样本的临床病理研究，发现一部分急性脑桥梗死是由于基底动脉穿支动脉粥样硬化所致而非经典的小动脉纤维玻璃样变。基于这一重要发现，1989年Caplan[10]首先创造性地提出了穿支动脉粥样硬化疾病(branch atheromatous disease,BAD)这一新的病理概念，强调孤立脑桥梗死可能是由“动脉粥样硬化”而不是“小动脉脂质玻璃样变”病理引起的，并对基底动脉的穿支动脉粥样硬化性闭塞病理改变及所引起的脑桥梗死的部位做了推断性描述，延伸到基底表面的旁中心梗塞通常归因于基底分支疾病。Caplan[10]认为：(1)深梗死也可能是由大脑大动脉疾病引起的，甚至可能是由动脉近端或心脏来源的栓塞引起的。(2)腔隙的临床诊断困难，而且不易与脑大动脉闭塞的症状相鉴别。(3)许多腔隙性脑梗死患者既无高血压病也没有高血压史，只有仔细分析尸检的颅内血管标本的连续切片，才能准确地评估分支病变。虽说分支疾病是一个病理概念，只有在患者死后才能明确诊断，但以下临床或影像学特征可能有助于诊断动脉粥样硬化性分支疾病：(1)梗死小而深，局限于一条或几条穿通分支的范围内；(2)逐渐或逐步进展或症状和体征有波动，提示内在的“血栓形成”而非栓塞；(3)血管检查和心脏评估显示，无明显颅外大动脉闭塞或栓塞性心脏病；(4)以往或现在无高血压，无视网膜病变或左心室肥厚等高血压终末器官损害的证据。一些亚洲国家的文献表明，穿支阻塞是颅内动脉粥样硬化的一种重要的卒中机制，也是许多脑卒中的原因之一[11-13]。分支孔堵塞导致的梗死倾向于延伸至基底表面，且在垂直方向较长，而由脂质透明样变形成的腔隙通常会在脑实质内形成一个小的缺血组织岛，动脉粥样硬化性分支性疾病所致皮质下梗死比脂质玻璃样变可能病灶会更大，并与更不稳定的临床进程有关[14,15]。

以后的研究中，人们开始认识到载体动脉的动脉粥样硬化阻断了分支动脉口会产生类似的孤立皮质下梗死[16-18]。与载体动脉病变相关的孤立皮质下梗死(SSI associated with parental artery disease,SSIPAD)是皮质下梗死的重要原因，在后循环脑卒中更是如此，是脑干梗死的主要原因之一。亚洲人群多以颅内动脉粥样硬化为主，SSIPAD更加常见，其临床特点与小动脉疾病所致的孤立皮质下梗死相似，但SSIPAD显然是LAD的亚型之一，往往具有更多的动脉粥样硬化的特点，症状具有波动性，预后通常不良。影像技术的高度发展，尤其是高分辨磁共振的应用，发现SSIPAD是一种更重要的脑卒中亚型[19,20]。

分支动脉疾病是脑干梗死的重要病因，严格来讲，分支血管闭塞病因既包括由于PAD粥样硬化阻塞穿支口，也包括动脉粥样硬化性小动脉病变。因为动脉粥样硬化性SAD通常涉及小血管的近端部分并且产生相对大的病变，所以SSI的大小和范围常用于区分动粥样硬化的大动脉病变和脂质玻璃样变的小动脉病变。但由于弥散加权成像(DWI)-确定的SSI病变体积经常随时间增加，病变的范围可能与成像时间不同。部位远离载体血管的SSI也偶尔与PAD相关[21]。因此，仅凭MRI标准不能可靠地定义BAD。经颅多普勒、CTA、MRA等常规血管影像技术无法显示穿支动脉，二者临床表现相近，临床上难以区分开来。

由于SSIPAD是一种动脉粥样硬化血栓性疾病，比SAD引起的SSI更有动脉粥样硬化的特征。有研究将449例发病48 h内(病灶直径≤ 20 mm)小的孤立皮层下梗死(SSSI)患者，根据,载体动脉病变(PAD)的有无和病灶部位的不同，分为三类 ：(1)伴随动脉主干疾病(SSSI+PAD)；(2)无PAD的近端穿通动脉粥样硬化(pSSSI-PAD)；(3)无PAD的穿通动脉远端病变 (dSSSI-PAD)，旨在探讨基于PAD和病灶部位分类的SSSI所具有的小血管病变(small vessel disease，SVD)或动脉粥样硬化疾病的特征是否不同，比较了114例有PAD和335例无PAD的SSSI患者临床和影像特点，发现有PAD组的患者更常与动脉粥样硬化标志如冠心病、无症状的脑大动脉粥样硬化相关，但SAD标志物如脑白质疏松症和微出血的患病率较低；dSSSI-PAD与高血压、脑白质疏松症以及微出血密切相关，但pSSSI-PAD更多地与糖尿病和 ACAS 相关,提示dSSSI-PA可能是由脂质透明变性、纤维蛋白样降解所致，而pSSSI-PAD 可能为动脉粥样硬化所致[22]。

由于SSIPAD的临床特征与SAD导致的SSI的临床特征没有根本区别，两者同样产生严格的皮质下梗塞，但SSIPAD的患者梗死体积可能比小动脉所致的梗死灶大[23]，可能与穿支近端梗死比远端影响的范围大有关。继发于远端VA狭窄或闭塞病变的SSIPAD，是延髓梗死的相当重要的机制。基于MRA的研究显示，23%的脑桥梗塞患者出现BA动脉粥样硬化狭窄，并且39%～50%的病变延伸至基底软膜表面[24]。更常见的情况是，BA狭窄程度较轻，并导致局部血栓形成，产生一个或几个穿支阻塞，导致比较良性的单侧桥脑梗死，患者通常出现腔隙综合征。多数中脑梗死是由大动脉疾病包括动脉内栓塞引起的，因此常伴有SCA区或PCA区的梗死，孤立的中脑缺血是相对罕见的，主要病因是穿支动脉缺血[25]。

赵凤丽等[26]研究结果显示，LAD和SAD病因的BSI同等重要，BSI以脑桥病变最多(94.0%)，提示不同病因及不同部位的BSI患者影像特点存在差异，提示我们在临床实践中，要区分患者的临床影像特点采取不同的治疗措施，对于小动脉病变(如脂质透明变性或纤维蛋白样降解原因)引起脑干梗死的患者，积极的降压治疗可能更为重要，对于后循环载体动脉粥样硬化所致的穿支病变患者提高抗血栓、稳定斑块等治疗力度可能更有意义。

1.3 脑干梗死不同部位的病因 由于不同的动脉供应脑干的中脑、脑桥和延髓，以及由于血管较多的正常变异，阐明病因和梗死部位之间的关联具有挑战性。大多数发生于脑桥和延髓水平的梗死边界清楚，靠近旁中央，沿长轴分布。这一朝向反映了基底动脉和远端椎动脉的旁正中穿通支的分布，其贯穿于脑干，但从未跨过中线。外侧部位于短旋支分布区，其梗死的发生率较旁正中少。在中脑水平，可见中线部位梗死，因涉及许多分支，导致病灶不仅仅局限于旁正中分布[27]。

椎基底动脉缺血性中风占所有缺血性脑卒中的近23%，而脑干缺血性梗死占所有缺血性卒中的11%[28]。脑干梗死以桥脑受累最多见，在缺血性椎基底动脉系统梗死中，27%、14%和7%发生在脑桥、延髓和中脑[29]。Lin等[8]的研究显示，在199例脑干梗死中，桥脑梗死最多，170例(85.4%)，其次是延髓梗死，20例(10.1%)，中脑梗死最少，3例(1.5%)。 Baran等[30]在一项回顾性研究中对227名确诊为脑干梗死的患者进行了分析，只发生在脑桥的136例(60%)，其次是延髓65例(29%)，中脑21例(9%)。

不同部位的梗死可能病因不同。在轴面上，中脑和桥脑前部受累较多，延髓后部和外侧受累较多。动脉粥样硬化血栓形成是脑干所有解剖部位卒中的主要原因，特别是在涉及桥脑的梗死，心源性栓塞事件在中脑梗死患者中更为常见，夹层引起的缺血在延髓梗死，尤其是在延髓外侧梗死中更常见；在脑干以外的其他部位同时梗死的患者，延髓梗死伴小脑梗死、中脑伴大脑后动脉区域梗死及桥脑梗死伴前循环及多发性梗死的发生率明显增高[30]。Hiroo等[31]的研究显示，糖尿病患者脑干梗死发生在脑桥上者是发生在非糖尿病患者的3.4倍，而糖尿病患者发生在延髓的梗死也明显高于非糖尿病患者。糖尿病患者易于先期在某些脑干区域和特定血管系统发生梗死，糖尿病患者与没糖尿病的患者相比，脑干梗死的水平分布上呈更显著的前部为主型。中脑在脑干梗死中约占3%～9.4%，主要作为椎基底动脉远端梗死的一部分，常伴有其他结构包括小脑、丘脑和脑桥的梗死[32]。

2.孤立脑干梗死的临床危险因素和症状特点

与脑干梗死相关的危险因素包括高血压、糖尿病、心脏病、高脂血症、高同型半胱氨酸血症、吸烟、脑干卒中家族史阳性、肥胖和使用口服避孕药等,与其他部位脑梗死没有明显不同。以前的研究表明，高血压是BSI中最常见的危险因素[8]。

较大皮质卒中的危险因素，如年龄增加、高血压、糖尿病、吸烟、先前卒中或短暂性缺血性发作(TIA)、过量饮酒和胆固醇升高在不同程度上也会增加脑梗死的风险，无论是症状性的还是亚临床性的。Ferrari等[33]认为高血糖也是导致脑干梗死进展的主要危险因子，其机制可能是高血糖促进氧化，产生自由基，抑制内皮细胞DNA的合成，损害内皮的屏障，导致脑干梗死的预后不良，合并高血糖的脑干梗死患者中，积极治疗脑干梗死的同时应加强治疗血糖，以预防脑干梗死的病情进展，减少不良预后的发生。

赵凤丽等[26]选取中国颅内动脉粥样硬化研究数据库中的302例新发孤立的脑干梗死患者，分析了与新发孤立BSI患者出院时症状较重的相关因素，研究结果显示，出院时恢复相对好的轻型组和恢复欠佳的非轻型组患者相比，糖尿病、高血压、脂代谢异常、吸烟、等危险因素没有显著差别。高血压、脂代谢异常、糖尿病、吸烟、老年仍是常见的BSI危险因素。进一步多元Logistic回归发现，入院NIHSS评分≥3分、BSI灶体积> 0.5 ml、LAD病因分型的脑梗死、首发症状有眩晕是出院时神经功能缺损程度较重(NIHSS评分≥ 4分)的危险因素(P<0.05)。研究结果提示，对于体积较大、大动脉粥样硬化类型的脑干梗死患者，早期抗栓及他汀治疗干预对患者的良好预后非常必要。

有研究者发现延髓梗死占缺血性脑干卒中的7%在脑干中，运动束位于腹侧，感觉束和颅神经核位于背侧，由于穿支病变通常位于脑干的腹侧部分，因此与感觉/颅神经功能障碍相比，更容易产生偏瘫/半瘫[34]。

3.孤立脑干梗死的临床预后

Kim等[2]研究发现，运动功能障碍最常见，有78例患者有运动功能障碍，其中68例患者偏瘫。MMI最主要累及的位置是延髓上部腹侧(V区)。这个部位与皮质脊髓束的运动功能受损高频率(91%)有关，严重的运动功能障碍以及年老是临床结局不好的重要因素；59例患者(73%)有感觉症状或体征，感觉体征的出现与M区受累内侧丘系受损有关，构音障碍也比较常见(63%)。眩晕和眼球运动异常与D部分的受累密切相关，D部分包含前庭核和内侧纵束等结构。临床表现最常见运动功能障碍78例(91%)，其次是感觉障碍59例(73%)，眩晕51例(59%)，与腹、中、背部的受累密切相关。随访平均71个月，患者死亡11例，发生复发性卒中11例，认为老年和入院时严重运动功能障碍是预测预后不良的因素。

脑干是维持患者生命活动和意识状态的重要中枢，其在控制平衡、协调运动、听觉、言语、眼球运动及吞咽方面发挥重要作用。在后循环缺血性卒中患者中，约60%发生于脑干[35]。脑干梗死可导致比较严重的神经功能缺损症状。罹患脑干梗死的患者通常表现为共济运动失调及吞咽困难，早期了解脑干梗死患者的临床和影像学特征对判断患者的预后及长期康复治疗有重要意义。

脑干梗死中以脑桥梗死最多见，脑桥相对于其他部位，神经核团相对较多，供血量需求更大，相对缺血的敏感性更高，这也是脑干梗死时脑桥梗死多于中脑和延髓的缘故。另外，脑桥的供血的旁正中动脉可能直接从基底动脉发出，或从进入脑桥走形的短旋动脉发出，容易受高血压、糖尿病或其他危险因素相关血流动力学变化的影响而发生病变。

有研究表明，发生于后循环系统梗死患者，其梗死的位置、病因、发病机制及临床表现与患者预后存在密切关系[36,37]，基底动脉闭塞患者预后良好的重要因素包括低龄、卒中病情程度轻及无病情进展加重等，高龄、入院时神经功能缺损较重的患者预后不良风险更高[38-40]。有研究表明，无论脑桥病变的病理类型如何，这些患者的长期预后相对良好[41-43]。Kunz等[42]随访26例患有脑桥中脑梗死4～9年的患者，其中17例患者独立生活，5例死亡，4例复发性卒中，大多数患者预后良好。Min等[44]对延髓头侧的LMI和尾侧的LMI的患者吞咽功能的恢复做了对比研究，所有患者都做了吞咽治疗，用吞咽功能量表(FDS)、渗透误吸量表(PAS)、美国言语听力协会(ASHA)全国结果测量系统(NOMS)吞咽量表评估发病亚急性期和6个月后的吞咽功能，在亚急性期，头侧组患者的吞咽困难比尾侧组更严重，但经过康复治疗，这些量表得分没有显着性差异，2组均恢复良好。

Ju等[45,46]发现BABD是脑桥梗死中最常见的，LAD组和BABD组基线神经功能缺损明显比SAD组重，但病情会随着时间推移而改善，1年后随访时3组预后良好。刘宏顺等[47]通过中国颅内动脉粥样硬化研究登记数据，分析了孤立脑干梗死患者1年后预后不良的相关危险因素。研究结果显示，多组穿支动脉受累的脑干梗死患者、出院时mRS ≥ 2分及Fazekes ≥ 3分(对脑白质疏松的严重程度进行分级的评分)是脑干梗死患者1年后预后不良的独立相关因素。多组穿支动脉常因其载体动脉如椎动脉、基底动脉内粥样硬化斑块阻塞穿支口而引起多个穿支动脉闭塞，无论是否损伤到脑干外侧区的细胞核和神经纤维束，这样的梗死体积一般比较大，也并不局限于延髓、脑桥及中脑，常常波及 2～3个水平。

综上所述，本文对孤立脑干梗死的病因、机制及临床预后做了比较详细的介绍和说明，我们在临床工作中，要注意区分脑干梗死的病因，做好早期治疗决策，对于发病之初重的患者，积极分析病因、查找病因，要积极做好危险因素防控及早期二级预防，加强康复训练，减少患者的不良预后。