KIM-1 表达水平对高尿酸肾结石患者CR、UREA、GFR、Cys-C的影响

胡赛峰 胡安定 钱挺照 胡春

肾结石是一种较为常见的多因素泌尿系统疾病，以尿液成分异常和脱水为主要特征[1]。目前术后肾结石复发率高的问题尚未解决[2]。多次复发的结石会导致肾功能丧失，因此，需要针对可改变的危险因素来预防肾结石患者的肾功能损伤[3]。高尿酸血症（hyperuricemia，HUA）是与血液中过量代谢物有关的代谢紊乱综合征，通常与肾脏疾病以及全身炎症有关[4]。HUA 与肾结石的形成有着密切关系。已有研究表明，血尿酸水平和肾结石的发生风险呈正比[5]。本次研究旨在探讨肾损伤分子-1（kidney injury molecular-1，KIM-1）的表达水平对不同尿酸水平的肾结石患者相关肾功能指标的影响。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018 年9 月至2021 年8 月永康市中医院收治的肾结石患者进行研究，所有患者的病史、实验室和影像学检查均符合肾结石诊断标准；患者及家属知晓研究并签署书面知情同意书。并剔除：①除肾结石外在心肝肾等器官方面患有重大疾病的患者；②患有肾移植或恶性肿瘤病史的患者；③近期1 个月内服用过降尿酸、肾毒性以及免疫抑制类药物的患者。按照上述条件共筛选出232 例肾结石患者，根据患者血尿酸水平分为高尿酸血症组[6]（HUA 组）114 例，正常血尿酸组（非HUA 组）118 例。同时另外选取在本院体检的健康成人60 例作为对照组。三组在年龄、性别、体重指数等一般情况比较见表1。三组比较，差异均无统计学意义（P均＞0.05）。

表1 三组临床基本资料比较

1.2 方法 患者入院后隔夜禁食至少8 h后于清晨静脉采血5 ml，静置，自然凝固30 min后在离心机上以3 000 r/min离心15 min，置于-70 ℃冰箱内保存待测。采用全自动生化分析仪检测肾功能指标水平，指标包括肌酐（creatinine，CR）、尿素（urea，UREA）、肾小球滤过率（glomerular filtration rate，GFR）和胱抑素C（cystatin C，Cys-C）。同时，取患者晨起中段尿液标本10 ml，离心机以3 500 r/min 离心10 min，分离留取上清液，置于-70 ℃冰箱内保存待测。采用酶联免疫吸附测法检测尿液中的KIM-1水平。

1.3 统计学方法 采用SPSS 20.0 统计学软件进行数据分析。计量资料以均数±标准差（）表示。计量资料比较采用方差分析，两两比较采用LSD-t检验；计数资料比较采用χ2检验。采用Pearson进行相关性分析。设P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组间尿液KIM-1 及肾功能指标水平比较见表2

表2 各组间尿液KIM-1、CR、UREA、GFR 和Cys-C水平比较

由表2 可见，三组患者的尿液KIM-1 水平和CR、UREA、GFR 和Cys-C 水平比较，差异均有统计学意义（F分别=149.13、148.29、83.59、205.52、358.28，P均＜0.05）。HUA 组尿液KIM-1 水平高于非HUA 组和对照组（t分别=14.34、13.82，P均＜0.05），非HUA 组和对照组比较，差异无统计学意义（t=0.33，P＞0.05）。HUA 组CR、UREA 和Cys-C 水平均高于非HUA 组和对照组（t分别=14.90、10.48、21.69、13.25、11.36、21.34，P均＜0.05），而GFR 水平低于非HUA 组和对照组（t=-18.42、-13.59，P＜0.05），非HUA 组和对照组之间比较，差异均无统计学意义（t分别=1.70、1.73、1.03、0.49，P均＞0.05）。

2.2 HUA 组KIM-1 与CR、UREA、GFR 及Cys-C 水平相关性 KIM-1 水平与CR、UREA 和Cys-C 水平均呈正相关（r分别=0.52、0.46、0.65，P均＜0.05），与GFR 水平呈负相关（r=-0.52，P＜0.05）。

3 讨论

肾结石的发生发展是多因素共同作用下的结果，代谢异常是在肾结石发病中起主导作用的其中一种机制。尿酸代谢的失衡是导致血清尿酸水平高于正常水平从而引起HUA 的直接原因。越来越多的流行病学证据表明血尿酸水平和肾结石密切相关，同时高尿酸水平也被认为是肾损伤的危险因素。尿酸除了可以影响肾小球功能外，对肾小管功能也有可能造成损害[7]。已知肾尿酸的产生和重吸收主要发生在肾小管处，这表明尿酸可以直接影响肾脏的这一部分功能。肾小管上皮细胞是肾损伤发生和发展的重要靶点，因此，肾小管损伤的生物标志物可以明显提高肾损伤的早期检测率[8]。KIM-1 作为近年来值得研究的肾小管损伤生物标志物，与其他肾功能指标之间是否存在关联也值得研究。

CR、UREA 和GFR 可以通过可重复的静脉血检测进行监测，具有方便廉价的优势，是评估肾功能的传统指标[9]。但这些指标易受肌肉新陈代谢和饮食的影响，而且由于肾脏的代偿功能，起始肾损伤和肾功能丧失之间存在滞后时间，在肾损伤24～36 h 后指标水平才会明显增加，很大程度上延误仅限于早期阶段的有效治疗。Cys-C 是一种由所有有核细胞合成的半胱氨酸蛋白酶抑制剂，通常由肾小球自由过滤并在肾小管完全代谢[10]。CR 出现异常前，Cys-C 在血液中的浓度已经迅速升高，对早期急性肾损伤有较好的诊断敏感性和特异性，也是一个独立的不良预后和死亡率预测因子[11]。目前，有大量研究证明尿酸与肾结石和肾损伤有密切联系，HUA 患者往往存在尿液酸化和尿液浓缩，在患有肾结石的基础上，尿液中更高水平的尿酸和致石代谢产物增加了肾结石的严重程度[12]。此外，HUA 通过诱发炎症、氧化应激、血流动力学的一系列异常变化引起肾小管微结构改变，肾脏的结构改变有助于草酸钙晶体的黏附和肾结石的发展。肾脏是泌尿生殖系统中最常受伤的器官，肾结石和HUA 两种病症相互作用明显增加了肾脏损伤的概率。本次研究结果显示，与非HUA 组和对照组比较，HUA 组患者的CR、UREA和Cys-C 水平明显上升，GFR 明显下降（P均＜0.05），而非HUA 组和对照组之间比较，差异均无统计学意义（P均＞0.05），表明肾结石患者的尿酸水平会影响肾脏功能，提示高尿酸水平的肾结石患者更易发生肾损伤。

KIM-1是在近端肾小管细胞中表达的Ⅰ型跨膜糖蛋白，正常肾组织几乎检测不到KIM-1，当机体处于缺血、缺氧或存在肾毒性损伤的状态时，其在近端肾小管细胞管腔膜上的表达大量增加，并释放进入尿液[13]。KIM-1 在肾损伤的过程中，通常作为磷脂酰丝氨酸的受体，通过增加凋亡和坏死小体的摄取起到修复作用，同时促进巨噬细胞向受损的肾小管细胞迁移从而参与肾小管细胞的再生和增殖，因此，尿液中KIM-1 水平被认为是肾脏损伤程度的标志物[14]。与其他传统肾损伤标志物比较，KIM-1 在肾小管损伤后不久即在尿液中大量增加，并且不会受药物、尿路感染和慢性肾脏疾病的明显影响，是早期近曲小管损伤的特异性和敏感性生物标志物。在本次研究结果显示，HUA 组尿液KIM-1 水平高于非HUA 组和对照组（P均＜0.05），非HUA 组和对照组比较，差异无统计学意义（P＞0.05），表明高尿酸水平肾结石患者尿液KIM-1 存在高表达，表明患者已经存在肾小管损伤，与覃天资等[5]的研究结果相符。本次研究进一步与肾功能指标进行分析，结果显示KIM-1 水平与CR、UREA 和Cys-C 水平均呈正相关，与GFR 水平呈负相关（P均＜0.05）。提示KIM-1 与CR、UREA 等肾功能指标关系密切，可以推测KIM-1 水平与高尿酸水平肾结石患者的肾功能下降程度相关。

综上所述，高尿酸水平的肾结石患者尿液KIM-1水平明显升高。KIM-1 影响肾功能指标的表达，并与高尿酸水平肾结石患者的肾功能下降程度相关。在临床上应关注肾结石患者的尿酸水平并联合KIM-1 的检测，通过采取相关治疗措施进行及时干预以降低尿酸和KIM-1 水平，从而降低肾结石患者发生肾损伤的风险。但是本次研究未对以上指标作用机制进行探讨，还需后续分子机制研究以及临床研究进行进一步分析。