天然黄酮类化合物有效成分镇痛机制的研究进展

王希斌 李卉 万瑞融

【关键词】 天然化合物;黄酮类化合物;镇痛机制;研究进展

中图分类号：R969   文献标志码：A   DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2022.01.014

黄酮类化合物也称之为类黄酮或者生物类黄酮，是一类天然多酚化合物，广泛存在于各类天然植物中，依据其结构不同，可将黄酮类化合物分为黄酮醇类、黄酮类、二氢黄酮、查尔酮类、花色素类、橙酮類等。各种黄酮类化合物具有广泛的生理活性，包括抗肿瘤、抗氧化、抗菌、抗病毒、抗炎、镇痛等[1～2]，基于以上优点，从植物黄酮中寻找新的镇痛药物，是当前研究镇痛新药的热点。现对具有镇痛活性的天然黄酮类化合物的镇痛机制进行综述，以期为镇痛药物的研发提供参考和借鉴。

1 槲皮素

槲皮素（quercetin）是一种多羟基黄酮类化合物，研究发现槲皮素有镇痛作用[3]，镇痛机制与其在脊髓水平上调控炎症相关信号通路，进而降低炎症因子、介质的表达有关[4～9]。

槲皮素的镇痛机制与炎症因子相关。槲皮素缓解类风湿关节炎的疼痛反应，与甲氨蝶呤或甲氨蝶呤联合用药相比，独用槲皮素能减轻小鼠关节炎导致的疼痛反应，镇痛机制与降低肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）、白细胞介素-7（IL-7）和单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）的水平有关[4]。槲皮素以剂量依赖型抑制小鼠膝关节机械性痛觉过敏，其镇痛机制与抑制氧化应激，炎症因子如TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-10，炎性介质环氧合酶-2（COX-2）的产生有关[5]。槲皮素通过提高NF-κB/磷酸化NF-κB的比值来抑制NF-κB的激活，从而抑制TNF-α、IL-1β的表达，槲皮素通过减少巨噬细胞释放IL-1β意味着槲皮素抑制了NRLP3炎症体的激活，最终降低了痛风性关节炎的小鼠痛阀[6]。

槲皮素镇痛机制还与调控炎症信号通路有关。部分炎症效应是通过激活核因子相关因子-2（Nrf-2）/血红素氧化酶-1（HO-1）通路实现的，Nrf-2是调控细胞氧化应激的关键转录因子，当细胞受氧化应激刺激后，Nrf-2转移到细胞核，与抗氧化反应元件（ARE）结合，诱导下游如HO-1等抗氧化酶的表达，增强内源性抗氧化能力以对抗炎症介质诱导的氧化应激，发挥镇痛作用[6～7]，然而有研究又表明刺激HO-1表达有助于镇痛，通过激活cGMP/PKG/ATP敏感性钾通道，HO-1诱导剂联合槲皮素可增强阿片类和大麻素的镇痛作用，推测槲皮素具有激活神经元内cGMP/PKG/ATP敏感的钾通道，但没有阿片类药物成瘾性的缺点[8]。在脊髓水平上，槲皮素抑制疼痛大鼠的脊髓和DRGs中PKCε、TRPV1通道，并减少脊髓和DRG中PKCε从细胞质向膜的转运[9]。

2 芦丁

芦丁（rutin）又名芸香苷、紫槲皮苷，是一种多酚类黄酮醇，具有抗炎和抗痛觉过敏作用，镇痛靶点可能在中枢脊髓水平上，通过阿片受体介导，并调控炎症信号通路，进而降低炎症因子表达[10～14]。

芦丁镇痛机制与抑制炎症因子及信号通路有关。芦丁能抑制糖尿病大鼠的炎症疼痛反应，通过增加坐骨神经的Na+-K+-ATP酶活性，降低背根神经节caspase-3的表达，并激活Nrf2/HO-1通路[10]。芦丁减少由粒细胞集落刺激因子诱导的疼痛，其机制除抑制IL-1β、TNF-α的产生，上调抗痛觉过敏细胞因子IL-10外，还与NO-cGMP-PKG-KATP通路的激活，抑制NF-κB通路，并触发Nrf2/HO-1途径相关[11]。

芦丁镇痛可能在中枢的脊髓水平。研究发现，周围神经疾病的疼痛可能与氧化应激诱导背角神经元损伤有关，芦丁降低了脊髓背角Fos蛋白的表达，并抑制了脊髓NO和过氧亚硝酸盐的神经毒性作用[12]。芦丁的抗疼痛作用是由下行中脑导水管周围灰质途径调节的，部分是由内源性阿片受体参与介导[13]。

3 牡荆素

牡荆素（vitexin）又名牡荆苷，是一种天然植物黄酮碳苷类化合物，具有抗炎、镇痛作用[14]，镇痛机制具有多靶点、多环节的特点，与抗氧化、调节炎症因子及通路、阿片受体介导、调控神经递质及其受体有关[15～17]。

牡荆素镇痛机制与抗氧化、调节炎症因子及其通路有关。它能抗小鼠的疼痛反应，通过提高还原型谷胱甘肽（GSH）水平、铁还原能力电位和自由基清除能力，并抑制TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-33，增强角叉菜胶诱导的抗炎细胞因子IL-10的产生，另外牡荆素减少辣椒素诱导的疼痛行为，表明其镇痛作用的部分是通过抑制TRPV1通道的激活实现的[15]。

牡荆素镇痛机制也可能与阿片受体及神经递质有关。研究发现牡荆素的镇痛作用似乎是由阿片类药物的中枢和外周介导的，因为δ、μ和κ阿片受体拮抗剂逆转了牡荆素的镇痛作用[15]。牡荆素对术后急性疼痛有明显抑制作用，镇痛作用主要是通过阿片受体和γ-氨基丁酸受体介导的[16]。牡荆素抑制小鼠疼痛作用能被阿托品翻转，表明M受体参与牡荆素的镇痛过程，其机制可能是作为M胆碱受体激动剂来减少促炎症因子的产生[17]。

4 薯蓣皂苷

薯蓣皂苷（dioscin）是一种半合成类黄酮，现代药理学研究发现薯蓣皂苷有镇痛作用，其机制与抑制炎症因子、降低Ca2+内流及调控疼痛信号通路有关[18～21]。

研究发现用地奥司明（薯蓣皂苷）可减少神经病理性疼痛，而没有胃损害或肾损害等副作用，其机制与降低脊髓炎症因子如pro-Il-1β、TNF-α、IL-33的表达，减少了脊髓的小胶质细胞（Iba1）和少突胶质细胞（Olig2）活化相关[18]。薯蓣皂苷通过多巴胺受体和阿片样物质能在中枢水平起作用，以及不同促炎细胞因子，主要是TNF-α的参与，产生抗痛觉过敏作用[19]。

薯蓣皂苷镇痛机制与调控Ca2+ 通道有关。神经损伤后，脊髓后角钙离子通道上Ca2+表达提高，Ca2+通道异常开放，结果Ca2+内流增加，最终导致兴奋性神经递质释放增加，神经元过度兴奋，从而产生痛觉过敏。薯蓣皂苷下调疼痛大鼠坐骨神经Ca2+通道mRNA表达，降低Ca2+内流，减缓神经元的过度兴奋，从而减轻疼痛[20]。

薯蓣皂苷镇痛机制还与疼痛信号通路有关。薯蓣皂苷可减少神经病理性疼痛，与激活NO/cGMP/PKG/ATP钾通道信号通路相关[19]。薯蕷皂苷可缓解类风湿性关节炎疼痛，下调NF-κB p65的表达，上调I-κB mRNA、I-κB-NR1表达，提示其可能通过调控I-κB来抑制转录因子NF-κB p65 的产生，进而激活NF-κB信号通路[21]。

5 柚皮素

柚皮素（naringenin）是柚皮苷的苷元，是典型的天然二氢黄酮类化合物，对炎性疼痛的镇痛效果得到证实，其镇痛机制与抑制炎症因子、对抗氧化应激、阻断TRPV1通道、兴奋NF-κB、NO-cGMP-PKG-ATP钾通道信号通路相关[22～25]。

柚皮素的镇痛作用与抑制炎症因子、抗氧化应激有关。基质金属蛋白酶（MMP）通过细胞外基质蛋白的切割和促炎细胞因子，参与了神经炎症的产生，柚皮素通过抑制MMP的表达，同时降低TNF-α、TGF-1β的表达，最终逆转神经性疼痛[22]。柚皮素通过抑制NF-κB来减少炎症因子pro-I2-1β、TNF-α、IL-33、IL-6的产生，同时降低了gp91phox、NBT、TBARS的表达，表现出抗氧化与抗炎的协同作用，最终减轻二氧化钛诱导的小鼠慢性关节炎疼痛反应[23]。

柚皮素镇痛与阻断疼痛信号通路有关。TRPV1受体又称香草酸受体亚型1（VR1） 或辣椒素受体，研究发现柚皮素可阻断TRPV1通道，抑制TRPV1受体的过表达从而抑制疼痛信号在背根神经节传递起到镇痛作用[24]。柚皮素抑制多种疼痛的机制与NF-κB 信号通路、NO-cGMP-PKG-ATP敏感的钾通道信号通路的激活有关[25]。

6 橙皮苷

橙皮苷（hespridin）是橙皮素与芸香糖形成的糖苷，为二氢黄酮类衍生物。橙皮苷具有抗炎、镇痛作用，与非甾体抗炎药合用能协同降低疼痛反应，并减少非甾体抗炎药的剂量[26]。对于神经病理性疼痛，橙皮苷镇痛机制与降低外周和中枢水平TNF-α、IL-1β、IL-6的表达有关[27]。

7 橙皮苷甲基查尔酮

橙皮苷的甲基化产生橙皮苷甲基查尔酮（hesperidin methyl chalcone，HMC）， 类黄酮的甲基化提高了它的生物利用度，表现出镇痛、抗炎作用，其镇痛机制与调控多条疼痛信号通路相关[28～31]。

研究发现HMC可降低酵母多糖诱导的关节炎疼痛，HMC直接与p65的Ser276相互作用以减少巨噬细胞中的NF-κB通路的激活，使依赖NF-κB的IL-33、TNF-α、IL-6水平降低[28]。Nrf2/HO-1信号传导通路被证实与抗氧化应激损伤有关， 该通路的激活会减轻氧化应激带来的损伤。而有研究发现HMC不影响巨噬细胞分泌IL-1β，表明HMC的作用与炎症因子无关，而是依赖于抑制NF-κB通路，并诱导Nrf2/HO-1 mRNA的表达，激活Nrf2/HO-1信号通路[29]。HMC通过抑制紫外线照射诱导的还原型谷胱甘肽的降低，并通过激活Nrf2/HO-1通路从而抑制TNF-α、I L -1β、IL-6、IL-10的产生，表现出强的抗炎活性[30]。对炎性疼痛反应，HMC除抑制炎症因子、氧化应激和NF-κB通路外，还与减少TRPV1通道受体活性有关[31]。

8 表没食子儿茶素没食子酸酯

表没食子儿茶素没食子酸酯（epigalloeatechingallate，EGCG）是茶多酚中儿茶素的一种，研究发现有抗炎、抗痛觉作用，镇痛机制与抑制脊髓水平的炎症因子、抗凋亡及调节特定分子通路有关[32～36]。

EGCG的镇痛与脊髓水平的炎症因子有关。EGCG减轻骨关节炎相关的疼痛，与降低MMP-1、3、8、13，IL-1β和TNF-α表达有关，此外抑制脊髓背根神经节的疼痛标志物趋化因子受体（CCR2）的表达[32]。EGCG抑制小鼠骨癌疼痛，与减少过量的自由基和脊髓的TNF-α过度活跃的炎症信号有关[33]。

EGCG的镇痛与抗凋亡有关。Bcl-2/Bax是死亡信号的敏感度，有研究显示，EGCG使Bax/Bcl-2恢复至基线水平，并抑制p53凋亡基因过表达，激活了疼痛组织中抗凋亡信号通路，最终保护肌纤维免受细胞死亡[34]。

EGCG调节特定分子途径的关键蛋白的表达来抑制疼痛反应。H2O2能诱导髓核细胞凋亡和炎症因子IL-1β、TNF-α的表达，并显著提高cGAS、Sting和NLRP3蛋白的表达，最终导致疼痛，EGCG抑制cGAS/Sting/NLRP3通路，对炎症状态具有明显的保护作用[35]。趋化因子CX3CL1介导神经元-小胶质细胞的通路，研究显示EGCG通过下调脊髓CX3CL1蛋白表达降低痛觉，表明EGCG在脊髓背角神经元和神经胶质细胞信号通路发挥了作用[36]。

9 结语

天然植物黄酮类化合物作为一类有潜力的药物，具有广泛的药理学活性。本文主要介绍了各类天然植物黄酮类化合物的镇痛靶点及机制，不同黄酮类化合物表现出不同的镇痛机制及镇痛强度，其镇痛机制可能在中枢脊髓水平表达，大部分与炎症因子有关，多条炎症信号通路共同调控的结果。

总之，天然黄酮类化合物有可能开发成为一类新型的高效低毒镇痛药，而其药动药代学和毒理学，仍然值得进一步研究。

参 考 文 献

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（收稿日期：2021-06-21 修回日期：2021-09-08）

（編辑：梁明佩）