高迁移率族蛋白B1 联合急性生理学评分对重症肺炎患儿诊断价值及预后价值的研究

康平，李奕，汤昱

重症肺炎是临床上常见的呼吸系统危重症，小儿重症肺炎是导致学龄前儿童死亡的重要原因之一［1］，准确的病情及预后评估对合理决策治疗方案、改善患儿预后具有重要意义。目前，临床多运用急性生理学与慢性健康状况评分系统Ⅱ（APACHE Ⅱ）对急危重症患者进行预后评价，如脓毒症、老年重症肺炎等［2-4］。APACHE Ⅱ主要包括急性生理学评分（acute physiological score，APS）、年龄因素、慢性健康状况三项，但由于年龄因素及慢性健康状况不适用于重症肺炎患儿，且未涉及炎性反应程度评估，因此APACHE Ⅱ对重症肺炎患儿的预后评估价值有限。高迁移率族蛋白B1（high mobility group box 1，HMGB1）是一种重要的晚期炎性递质。研究发现，HMGB1 水平与重症胰腺炎、急性肺损伤等病情进展密切相关，可作为预后评估指标［5-7］，且已有研究证实HMGB1 水平在重症肺炎患儿肺泡灌洗液中表达升高［8］，但其对重症肺炎患儿预后影响的报道较少。本研究拟分析APS 及HMGB1 水平与重症肺炎患儿预后的联系，探讨二者联合对重症肺炎患儿的诊断及预后价值。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2020 年5 月至2021 年2 月在河南省儿童医院儿科住院治疗的55 例重症肺炎患儿（重症肺炎组）为研究对象，根据患儿28 d 预后情况分为转归亚组（41 例）及预后不良亚组（14 例）。纳入同期入院治疗的普通肺炎患儿60 例（普通肺炎组）和入院体检的健康儿童40 例（对照组）。儿童监护人均签署知情同意书。本研究经郑州大学附属儿童医院伦理委员会批准通过。

1.2 纳入标准及排除标准 重症肺炎患儿纳入标准：（1）符合2013 年中华医学会儿科学分会呼吸学组《儿童社区获得性肺炎管理指南（2013 修订）》［9］中重症肺炎诊断标准；（2）入院前未接受系统治疗；（3）起病12 h 内未使用镇静药物；（4）临床资料完整；（5）患儿监护人知情同意。普通肺炎患儿纳入标准：（1）符合第8 版《儿科学》［10］中肺炎诊断标准；（2）临床资料完整；（3）患儿监护人知情同意。排除标准：（1）伴其他系统（如消化、血液、中枢神经系统及心血管系统等）基础疾病；（2）合并其他肺部疾病（如肺部手术史、肺水肿或结核等）；（3）伴自身免疫性疾病或免疫缺陷疾病；（4）合并肿瘤、慢性疾病终末期、多发性感染或败血症；（5）因患儿外科疾病并发的重症或普通肺炎；（6）入院前已使用抗生素、免疫抑制剂或激素治疗。

1.3 观察指标

1.3.1 临床资料收集 入院后由专业医师记录重症肺炎患儿及普通肺炎患儿的性别、年龄、发病季节、体温、氧分压；统计肺炎患儿致病菌种类、并发症及机械通气状况。

1.3.2 HMGBI 水平检测 收集各组儿童入院24 h 内（对照组于体检时）空腹静脉血，另取2 ml 血液样本离心后收集血清，采用酶联免疫吸附试验（enzyme linked immune sorbent assay，ELISA）检测血清HMGB1 水平，试验操作方法参照HMGB1 ELISA 试剂盒（北京索莱宝科技有限公司，货号：SEKH-0409-96T）说明书。

1.3.3 APS 重症肺炎患儿入重症加强护理病房当天、普通肺炎患儿入院24 h 内，由有经验医师测量并统计患儿治疗前后APS。APS 标准［11］：APS=各生理学指标评分+格拉斯哥昏迷评分法（Glasgow Coma Scale，GCS）。生理学指标评分共11 项，包括体温、血压、心率、呼吸、动脉氧分压、血清pH 值、血清钾、血清钠、血肌酐、血细胞比容、红细胞计数，每项生理学指标评分计0～4 分（急性肾衰竭时血肌酐加倍计分，最高计8 分）；GCS 评分包括睁眼评分（1～4 分）、语言评分（1～5 分）、运动评分（1～6 分）三项，因原GCS 评分越高表明被测者健康状况越好，因此本研究采用反向GCS 计分法（GCS得分=15 分-实测GCS 评分）。APS 满分60 分，评分越高表明被测者健康状况越差。

1.4 统计学方法 采用SPSS 20.0 统计软件进行数据分析，符合正态分布的计量资料采用（±s）表示，多组间比较采用单因素方差分析，组间两两比较采用LSD-t检相验对，数两表组示间，比组较间使比用较独采立用样χ本2检t检验。验；相关计数性资分料析采采用用Pearson 相关分析，采用多因素Logistic 回归分析探讨影响患儿预后的因素，采用受试者工作特征（ROC）曲线评价HMGB1 水平、APS 及两者联合对重症肺炎患儿诊断及预后的价值。以P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 重症肺炎组、普通肺炎组、对照组性别、年龄比较 重症肺炎组患儿中男32 例，女23 例；年龄3 个月～6 岁，平均年龄（3.2±1.5）岁。普通肺炎组患儿中男31 例，女29 例；年龄2 个月～6 岁，平均年龄（3.3±1.5）岁。对照组儿童中男23 例，女17 例；年龄3 个月～6 岁，平均年龄（3.7±1.4）岁。三组儿童性别（χ2=0.582，P=0.748）、年龄（F=1.234，P=0.768）比较，差异无统计学意义。

2.2 转归亚组与预后不良亚组患儿临床资料、HMGBI水平、APS 比较 转归亚组患儿41 例，男25 例、女16 例，年龄< 3 岁24 例（58.5%）、年龄≥3 岁17 例（41.5%）；预后不良亚组患儿14 例，男7 例、女7 例，年龄< 3岁8 例（57.1%）、年龄≥3 岁6 例（42.9%）；两亚组致病菌种类、并发症、机械通气、HMGB1 水平、APS比较，差异有统计学意义（P<0.05）。两亚组性别、年龄、发病季节、体温及氧分压比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表1。

表1 转归亚组与预后不良亚组患儿临床资料、HMGB1 水平、APS 评分比较Table 1 Comparison of clinical data and HMGB1 level and APS score between the children in the outcome subgroup and poor prognosis subgroup

2.3 重症肺炎组、普通肺炎组、对照组HMGB1 水平、APS 比较 重症肺炎组、普通肺炎组、对照组HMGB1水平、APS 比较，差异有统计学意义（P<0.05）；重症肺炎组HMGB1 水平高于普通肺炎组和对照组，差异有统计学意义（P<0.001）；普通肺炎组HMGB1 水平高于对照组，差异有统计学意义（P<0.001）；重症肺炎组APS 高于普通肺炎组，差异有统计学意义（P<0.001），见表2。

表2 三组儿童血清HMGB1 水平、APS 评分比较（±s）Table 2 Comparison of serum HMGB1 levels and APS scores in the three children groups

表2 三组儿童血清HMGB1 水平、APS 评分比较（±s）Table 2 Comparison of serum HMGB1 levels and APS scores in the three children groups

注：a 表示与对照组比较，P<0.05；b 表示与普通肺炎组比较，P<0.05

组别 例数 HMGB1（μg/L） APS（分）对照组 40 4.99±1.27 0普通肺炎组 60 101.45±18.77a 11.61±3.27重症肺炎组 55 137.35±20.76ab 20.06±5.25b F 值 287.659 334.188 P 值 <0.001 <0.001

表3 重症肺炎患儿预后指标的变量赋值表Table 3 Variable assignment table of prognosis index of children with severe pneumonia

2.4 重症肺炎患儿HMGB1 水平与APS 相关性分析重症肺炎患儿HMGB1 水平与APS 呈正相关（r=0.542，P<0.001），见图1。

图1 重症肺炎患儿的HMGB1 与APS 的相关性Figure 1 Correlation between HMGB1 and APS scores in children with severe pneumonia

2.5 影响重症肺炎患儿预后的多因素Logistic 回归分析 以预后指标为因变量（转归=0，预后不良=1），纳入表1 组间差异有统计学意义的指标为自变量（表3），进行多因素Logistic 回归分析，结果显示，致病 菌 种 类〔OR=5.283，95%CI（1.074，26.004），P<0.05〕、HMGB1 水 平〔OR=8.411，95%CI（1.411，50.137），P<0.05〕及APS〔OR=5.724，95%CI（1.108，29.572），P<0.05〕是重症肺炎患儿预后的影响因素，见表4。

表4 重症肺炎患儿预后影响因素的多因素Logistic 回归分析Table 4 Multivariate Logistic regression analysis of prognosis factors of children with severe pneumonia

2.6 HMGB1 水平联合APS 对重症肺炎患儿的诊断价值 以重症和普通肺炎为因变量（普通=0，重症=1），运用二元Logistic 回归分析建立HMGB1 水平与APS 的Logistic 回归方程，得到两种指标的联合变量P：P=1/（1+e1.374M+2.937N-2.418）， 其 中M=HMGB1 水平，N=APS。分别对HMGB1 水平、APS 及联合指标P 进行ROC 曲线分析，结果显示，联合指标灵敏度（98.18%）、特异度（96.67%）高于HMGB1 水平（72.73%，88.33%）、APS（87.18%，85.00%）。联合指标诊断重症肺炎的AUC（0.975）高于HMGB1 水平、APS 的AUC（0.796，0.885），差异有统计学意义（Z 值分别为4.653、3.822，P<0.05），见图2、表5。

表5 HMGB1、APS 及联合指标对重症肺炎的诊断价值Table 5 Diagnostic value of HMGB1，APS and combined indexes in pneumonia

图2 HMGB1、APS 及联合指标诊断重症肺炎的ROC 曲线Figure 2 ROC curve of HMGB1，APS and combined indexes for diagnosis of pneumonia

2.7 HMGB1 水平联合APS 对重症肺炎患儿预后的预测价值 以转归和预后不良为因变量（转归=0，预后不良=1），运用二元Logistic 回归分析建立HMGB1 水平联合APS 关于重症肺炎患儿预后的Logistic 回归方程：P=1/（1+e1.578M+2.379N-3.386），其中M=HMGB1 水平，N=APS。对HMGB1 水平、APS 及联合指标均进行ROC曲线分析，结果显示，联合指标灵敏度（97.56%）、特 异 度（92.86%） 高 于HMGB1 水 平（87.80%，71.43%）、APS（87.80%，78.57%）。联合指标诊断重症肺炎预后的预测价值的AUC（0.923）高于HMGB1水平、APS 的AUC（0.868，0.887），差异有统计学意义（Z 值分别为3.250、3.014，P<0.05），见图3、表6。

表6 HMGB1 联合APS 对重症肺炎患儿预后的预测价值Table 6 The prognostic value of HMGB1 combined with APS in children with severe pneumonia

图3 HMGB1、APS 及联合指标预测重症肺炎患儿预后的ROC 曲线Figure 3 ROC curve of HMGB1，APS and combined indexes on prognosis of children with severe pneumonia

3 讨论

重症肺炎患者死亡率较高［12］，早期准确评估病情有助于改善患者预后，因此早期评估指标是重症肺炎患儿诊疗研究的重点和难点［13］。APACHE Ⅱ评分系统是使用最广泛的重症疾病预后评价系统之一，主要包括APS、年龄因素和慢性健康状况三项。APS 评估患者各生理学指标评分及GCS；年龄因素评估中老年患者随年龄增长病情预后不良风险上升状况（45 岁以下计0 分，45 岁及以上每10 岁加1 分）；慢性健康状况主要评估疾病的急性程度（需急性手术者计5 分，可择期手术者计2 分，其余计0 分）。若将APACHE Ⅱ评分系统应用于重症肺炎患儿疾病评估，因患儿年龄<45 岁，年龄项计0 分；重症肺炎患儿一般无须急性手术，慢性健康状况项基本计0 分。因此，本研究仅选用APS 用于重症肺炎患儿的预后评估。APACHE Ⅱ评分越高，表明机体健康状况越差，患者预后不良或死亡风险越高。多项研究表明APACHE Ⅱ评分在多种危重症疾病（如重症肺炎）的严重程度及预后评估中发挥了重要作用［14-15］。陈亮等［16］对社区获得性肺炎老年患者的研究显示，APACHE Ⅱ是影响预后的独立危险因素。本研究结果显示，重症肺炎组的APS 高于普通肺炎组，转归亚组的APS 高于预后不良亚组，且影响因素分析显示，APS 是预后的影响因素，提示APS 可用于评估肺炎的严重程度及预后。但有研究提出，由于APACHE Ⅱ评分缺乏炎性程度评估性指标，不宜单独作为感染类疾病诊断和预后的独立评估指标［17-18］。

HMGB1 是一种重要的炎性递质，正常情况下外周血HMGB1 表达量较低，当机体受到炎性损伤时，免疫细胞将分泌HMGB1 到胞外，发挥炎性调节作用；而促炎递质HMGB1 会进一步刺激免疫细胞分泌多种致炎因子，促使炎性反应扩大［19］，从而加重组织损伤和病情进展。HMGB1 已被证实可参与脓毒症、急性胰腺炎等多种感染性疾病进程［20-21］。部分研究发现HMGB1 水平异常是肺炎病情加重的标志之一，且与患者死亡等不良结局密切相关，因此该指标对患者病情的评估及预后具有一定价值［8，22］。张林娇等［23］研究发现，重症肺炎组HMGB1 水平高于普通肺炎组及对照组，且死亡组HMGB1 水平高于存活组患者，证明HMGB1 水平是影响患者预后的危险因素，黄洪婕等［24］针对呼吸机相关性肺炎患者的研究结论与之相似。本研究结果显示，普通肺炎组与重症肺炎组患儿HMGB1 水平均高于对照组，重症肺炎组HMGB1 水平高于普通肺炎组，转归亚组的HMGB1 水平低于预后不良亚组，表明HMGB1 水平是预后的影响因素，提示HMGB1 水平可用于评估患儿肺炎的严重程度及预后。因此推测可将HMGB1 水平与APS 联合应用于重症肺炎患儿预后的预测，以弥补APS缺乏炎性反应指标的不足。彭艳等［25］研究显示，急性胰腺炎患者HMGB1 水平与APACHE Ⅱ存在正相关，两者联合可以提高对病情诊断及预后评估的效能。黄一桂等［26］研究显示，HMGB1 水平及血浆单核细胞趋化蛋白与APACHE Ⅱ评分也呈正相关，且联合指标诊断患者病情及预后评估价值均优于单项指标。本研究结果显示，HMGB1 水平与APS 呈正相关关系，且HMGB1 水平联合APS 评估重症肺炎患儿病情及预后的AUC、灵敏度及特异度均高于HMGB1 水平、APS 单独评估，提示HMGB1 水平联合APS 可提高对重症肺炎患儿预后评估的效能。

综上所述，HMGB1 水平与APS 是重症肺炎患儿预后的影响因素，可作为鉴别重症肺炎患儿的相关指标，且也对评估重症肺炎患儿预后具有一定价值。HMGB1水平与APS 联合可从不同方面反映重症肺炎患儿病情进展状况，提高对重症肺炎患儿的诊断及预后的评估能力，改善患儿预后。但由于本研究例数较少，代表性有限，未来尚需开展多中心、大样本研究来进一步验证。

作者贡献：康平进行文章的构思与设计，进行研究的实施与可行性分析，撰写论文；康平、汤昱进行数据收集、整理，结果的分析与解释；汤昱进行统计学处理，论文的修订，英文的修订；李奕负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。