钆塞酸二钠增强MRI预测乙型肝炎肝硬化合并肝细胞癌切除术后肝功能不全的研究

刘爱民，谭邦国，卢福麟，吴玉平，陈天武

(1.医学影像四川省重点实验室,川北医学院附属医院放射科，四川 南充 637000；2.内江市第二人民医院放射科，四川 内江 641000)

目前在我国存在大量乙型肝炎病毒(HBV)感染的肝硬化患者，原发性肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)作为肝硬化的重要并发症[1]，其外科治疗是患者获得长期生存的最重要手段，如果患者肿瘤负荷过重或肝功能异常，很可能导致术后肝功能不全的发生，因此术前对这类患者进行肝脏储备功能的精准评估是非常必要的。目前临床上应用比较广泛的肝功能评估方法包括吲哚菁绿(indocyanine green，ICG)清除实验、Child-pugh分级、终末期肝病模型(model for end-stage liver disease，MELD)评分、白蛋白-胆红素(albumin-bilirubin，ALBI)分级等，使用影像学方法评估肝功能储备主要包括用CT或MRI测量预估切除术后剩余肝脏体积[2]，但这些方法评估的主要是肝脏整体功能储备情况，其应用有一定的局限性。近年来，随着肝脏特异性对比剂钆塞酸二钠(Gd-EOB-DTPA)的推广应用，已有大量文献支持其可以有效评估肝功能储备[3-6]，但是应用钆塞酸二钠增强MRI预测乙型肝炎肝硬化合并HCC患者术后发生肝功能不全的报道尚少。本研究主要利用钆塞酸二钠增强MRI获得肝脏各段及总体摄取指数、虚拟肝癌切除后残余摄取指数，探讨其预测患者术后发生肝功能不全的可行性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2018年8月至2021年8月于川北医学院附属医院接受手术切除的乙型肝炎肝硬化合并HCC40例患者的临床和影像学资料。纳入标准：(1)有乙型肝炎病史，并有影像学或病理学可见的肝硬化表现；(2)手术后病理证实为肝细胞癌；(3)术前2周内行钆塞酸二钠(拜耳医药保健有限公司，德国)增强MRI检查，术前及术后1周内行实验室肝功能检查。排除标准：(1)有肝脏局部手术或介入治疗病史；(2)肝外病变引起的黄疸；(3) MRI图像质量差，导致肝脏体积和信号强度测量不准确。术后发生肝功能不全的判断标准为：术后血清总胆红素(total bilirubin，TBIL)>51 μmol/L，或术后7 d TBIL>34 μmol/L[7]。本组共纳入研究对象40例，其中男性35例，女性5例；年龄(55.9±10.16)岁；共计切除病灶44个，大小(0.55～726.76)cm3。

1.2 肝脏分段标准和手术切除方式

肝脏解剖分段方法：按照Couinaud分段法[8]，将肝脏分为尾状叶(S1)、左外叶上段(S2)、左外叶下段(S3)、左内叶(S4)、右前叶下段(S5)、右后叶下段(S6)、右后叶上段(S7)及右前叶上段(S8)。肝切除术方式：参考《肝脏解剖和肝切除手术命名以及肝血流阻断方法与选择原则》，分为肝肿瘤剜除术、限制性肝切除术、局部肝切除术、肝肿瘤摘除术、肝楔形切除术、肝段切除术、半肝切除术和肝三叶切除术，本组患者采用肝局部切除术22例，肝段切除术6例，半肝切除8例，肝段切除+局部切除4例。

1.3 肝功能相关检查及肝功能评分

记录患者MRI检查邻近1周内及术后第7日的TBIL、血清白蛋白(ALB)、凝血酶原时间(PT)、丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、谷氨酰胺转氨酶(GGT)及肝性脑病、腹腔积液情况，进行术前肝功能Chlid-Pugh及ALBI分级[9]，其中Child-Pugh A级39例，B级1例；ALBI 1级25例，2级14例，3级1例。阳性组，即术后发生肝功能不全8例，占比20%；阴性组，即术后未发生肝功能不全的患者32例，占比80%。

1.4 MRI扫描与图像分析

采用GE 3.0T MRI扫描仪(DISCOVERY MR 750；GE Medical Systems)，32通道相控阵体部线圈。患者行检查前6～8 h禁饮、禁食，检查体位为双臂上举仰卧位；增强扫描对比剂使用钆塞酸二钠，注射剂量0.025 mmol/kg，经外周静脉团注，注射速率2 mL/s，并用20 mL生理盐水冲管，注射后20 min获取肝胆期全肝图像，扫描序列使用BHLAVA-Flex，扫描参数：重复时间4.0 ms，回波时间2.3 ms，翻转角12°，视野36×36 cm，层厚5.2 mm，层间距0 mm，激励次数1。

将所有患者的钆塞酸二钠增强MRI肝胆期数据导入3D Slicer软件包(3Dslicer4.8.1，www.slicer.org)，使用Segment Editor内scissor工具对肝脏按照Couinaud法进行分段勾画(见图1 A-D)，避开肝门区主要血管和肝脏肿瘤位置，记录肝脏各段体积(Volume1-8，V1-8)、各段平均信号强度(Signal intensity，SIliver1-8)以及脾脏平均信号强度SIspleen。根据已有文献报告，肝脏摄取指数采用计算公式[4]：HUI=(SIliver/SIspleen-1)×Vliver，计算出肝脏各段对比剂摄取比率(Hepatic uptake ratio，HUR1-8=SI1-8/SIspleen-1)及其变异系数、各段摄取指数(HUI1-8=HUR1-8×V1-8)及全肝摄取指数(total hepatic uptake index，THUI=HUI1+HUI2+…+HUI8)，使用软件行肝癌虚拟切除(图1E-F)，计算出残余肝脏摄取指数(remnant hepatic uptake index，RHUI)及残余肝脏体积占术前肝脏体积的比例(remnant liver volume to total liver volume ratio，RLVR)，分析各段摄取系数HUR1-8变异系数、全肝摄取指数THUI、残余肝脏摄取指数RHUI及残余肝脏体积占术前肝脏比例RLVR与术后发生肝功能不全的关系。

1.5 统计学分析

2 结果

2.1 术后发生与未发生肝功能不全患者临床和血清肝功能指标的比较

乙型肝炎肝硬化并发肝细胞癌术后发生与未发生肝功能不全患者间临床和血清肝功能指标的比较，见表1。统计显示两组间年龄及血清GGT水平差异均有统计学意义(P<0.05)，但性别构成、血清TBIL、ALB、ALT、AST水平差异均无统计学意义(P>0.05)。

表1 肝细胞癌术后发生与未发生肝功能不全患者临床和血清肝功能指标比较

2.2 术后发生与未发生肝功能不全患者术前肝脏各段摄取指数的比较

乙型肝炎肝硬化并发肝细胞癌术后发生与未发生肝功能不全患者间肝脏各段摄取指数HUI1-8差异统计结果见表2，Mann-Whtiney U检验显示乙型肝炎肝硬化并发肝细胞癌术后发生与未发生肝功能不全患者间肝脏各段摄取指数HUI1-8差异均有统计学意义，阳性组各段摄取指数HUI均明显低于阴性组(P<0.05)。

表2 肝细胞癌术后发生与未发生肝功能不全患者间肝脏各段HUI差异比较[M(Q1，Q3)]

2.3 术后发生与未发生肝功能不全患者间肝脏各段HUR之间的变异系数、THUI及RHUI的比较

阳性组各段HUR变异系数明显大于阴性组，阳性组THUI、RHUI明显小于阴性组(P<0.05)。

表3 两组患者间肝脏各段HUR之间的变异系数、THUI及RHUI的比较 [M(Q1，Q3)]

2.4 术前肝脏各段HUR变异系数、THUI、RHUI预测HCC术后肝功能不全的效能

基于Mann-Whtiney U检验，发现阳性组、阴性组间肝脏各段HUR变异系数、THUI、RHUI的差异性有统计学意义，本研究使用这些指标对术前预测乙型肝炎肝硬化合并HCC切除术后肝功能不全效能做ROC曲线分析(图2)，显示肝脏各段HUR变异系数、THUI、RHUI的ROC曲线下面积(area under the curve，AUC)分别为0.855、0.805、0.848，临界值分别为0.606、252.60、168.04，敏感性分别为0.875、0.875、0.750，特异性分别为0.781、0.750、0.844，对应的P值分别为0.002、0.008、0.003。

3 讨论

3.1 使用钆塞酸二钠增强MRI获取的肝脏摄取指数开展本研究的可行性

乙型肝炎后肝硬化合并HCC患者获得长期生存最重要的手段是手术切除，术前进行肝功能储备评估及制定个性化的治疗方案，可以尽量避免围手术期肝功能不全甚至肝功能衰竭的发生，目前临床和影像常用方法主要是针对整体肝脏功能的评估，然而既往研究表明肝硬化患者肝脏功能受损分布可能是不均匀的[6]，使得上述评估方法存在一定的局限性。钆塞酸二钠是一种顺磁性肝胆特异性MRI对比剂，与常规细胞外对比剂不同的是，其可经肝细胞膜上的有机阴离子转运多肽由细胞外间隙转运至肝细胞内，浓度在注射对比剂后第20 分钟左右达到峰值，通过短回波时间采集的3D-GRE肝胆期序列，肝脏信号强度与肝功能的相关性远大于其他因素(如铁质沉着或脂质沉着、纤维化)[4]。因此可以通过测量肝胆期肝实质信号强度来间接反应肝脏局部功能[10]，但MRI信号强度是相对值，受扫描参数的影响，信号强度测量既不能用于不同患者间比较，也不能用于同一患者的重复检查间比较。研究表明肝脏HUI与肝功能具有相关性，也有研究发现使用钆塞酸二钠联合肝脏体积测量，可以对总肝功能和节段性肝功能进行定量评估，因此钆塞酸二钠增强MRI扫描联合3D slicer软件对肝脏各段体积进行精准测量及肿瘤模拟切除，使得定量评估术前肝功能储备及预测术后肝功能不全具有可行性[4-5，11]。本研究选择仅用肝胆期序列即可分析的HUI作为评价肝功能的参数。

3.2 乙型肝炎肝硬化合并HCC切除术后发生与未发生肝功能不全患者肝脏各段HUR及其变异系数、THUI、RHUI的比较

本研究发现，乙型肝炎肝硬化并发肝细胞癌术后发生肝功能不全患者各段摄取指数HUI及总肝摄取指数THUI，明显低于未发生肝功能不全患者肝脏各段HUI及THUI。已有研究报道，钆塞酸二钠可被肝细胞膜上转运体选择性摄取入细胞内，随着肝硬化严重程度的加重，受损的转运体数量增加和转运体功能减低，都会减少肝细胞对钆塞酸二钠的摄取[13]，使得肝胆期肝脏信号强度(SIliver)降低；而脾脏内不含有上述转运体，钆塞酸二钠增强MR扫描仅显示非特异性细胞外对比剂的强化特征，肝胆期其信号强度受肝功能变化影响很小[10,12]，从而导致肝脏各段摄取比率(HUR= SIliver/SIspleen-1)值降低。随着肝脏纤维化程度加重，多伴随着肝脏的体积(Vliver)减少[14]。前述改变协同作用，导致乙型肝炎肝硬化合并HCC切除术后发生肝功能不全患者肝脏各段HUR、THUI、RHUI均低于未发生肝功能不全患者，提示术前肝脏功能储备降低，术后肝功能不全发生几率升高。

本研究还发现，乙型肝炎肝硬化合并HCC切除术后发生与未发生肝功能不全患者比较，其肝脏各段HUR变异系数明显更高，张继云等[15]报道不同程度肝功能受损患者各段间肝功能储备不一致，与本研究结果相符。分析其可能的机制是因为肝脏不同部位血管和胆管分布不同，在肝硬化的进展过程中，局部肝细胞减少和纤维组织增加程度不一致，导致钆塞酸二钠摄取量不同，最终体现为肝胆期肝脏各段实质MRI信号强度的不均匀，表明乙型肝炎肝硬化合并HCC切除术后发生肝功能不全患者肝脏各段功能受损的不均匀程度，明显高于术后未发生肝功能不全患者，从而导致术后发生肝功能不全患者肝脏各段HUR变异系数高于未发生肝功能不全患者。

3.3 乙型肝炎肝硬化合并HCC术前肝脏各段HUR变异系数、THUI、RHUI预测术后肝功能不全的效能

本研究使用乙型肝炎肝硬化合并HCC患者术前肝脏各段HUR变异系数、THUI、RHUI预测其术后肝功能不全的发生，AUC值均超过0.8，表明各方法均具有较好的预测效能，并且均能获得较高的特异性和敏感性，显示出钆塞酸二钠增强MRI扫描在预测乙型肝炎肝硬化合并HCC患者术后肝功能不全的优势，在这些方法中，使用患者术前肝脏各段HUR变异系数进行术后肝功能不全预测的效能最高，AUC为0.855，其临界值是0.606，敏感度0.875，特异性0.781。

3.4 本研究的优势与不足

本研究综合肝脏实质质地及体积的改变，选用钆塞酸二钠增强MRI获取的肝脏HUI作为评价指标，在此基础上结合肝硬化肝脏各段改变的不一致性，用肝段HUI开展研究。本研究针对乙型肝炎肝硬化合并HCC患者，引入虚拟HCC切除的概念，用虚拟HCC切除术前肝段HUI研究HCC切除术后肝功能不全发生的可能性。研究显示，钆塞酸二钠增强MRI扫描能有效评估乙型肝炎肝硬化合并HCC患者术前肝功能储备，并展示出肝脏各段功能的异质性，同时联合模拟切除后残余肝脏摄取指数，可以较为准确的预测该类患者术后肝功能不全的发生，为临床医生更为合理的选择治疗方式提供定量参考依据。本研究的不足主要在于研究样本量偏小，对患者术后存活周期及死亡率缺乏跟踪，计划在今后的相关研究中继续深入探讨。