球囊压迫与射频治疗原发性三叉神经痛：一项随机对照研究

1.引言

三叉神经痛 (trigeminal neuralgia, TN) 主要表现为一个或多个三叉神经分支出现短暂的电击样疼痛，可自发发生，也可由机械性刺激触发。根据有无原发病（如多发性硬化或占位性病变），TN 可分为继发性TN 和原发性TN。原发性又分为经典型TN 和特发型TN。经典型TN 和特发型TN 可进一步分为单纯阵发性疼痛或伴随性非阵发性疼痛。大多数病人最初可以通过药物控制疼痛，因此药物是治疗TN 的首选方案。但仍有接近一半的TN 病人最终需要在10 年内接受手术干预，包括微血管减压术 (micro vascular decompression, MVD)、伽玛刀手术 (gamma knife surgery, GKS) 等。此外，射频热凝 (radio frequency, RF)、球囊压迫 (balloon compression, BC)、甘油神经毁损术适合老年人和不接受或者不能耐受MVD 和GKS 的病人。尽管MVD可以长期缓解70%病人的疼痛，且术后无严重的感觉异常，但手术并发症的风险较高。GKS 被认为可替代MVD，且疗效相当，但30 天后开始起效，3个月后可缓解75%的疼痛，3 年内可缓解50%的疼痛。由于设备原因及可能出现的严重并发症，导致GKS 没有广泛应用。因此，经皮手术仍然是目前治疗TN 最常用的方法。

RF 技术以其高选择性和良好的镇痛效果，在临床广泛应用。但RF 治疗费用昂贵（国外），对医师的要求较高，术后出现感觉障碍的风险较高，并且治疗中测试过程痛苦。BC 则相对更经济（国内），需要全身麻醉，技术操作相对简单，术后感觉障碍发生率较低。既往研究表明，约80%的病人经BC 和RF 治疗后可以缓解疼痛，但这些研究的结局评价指标不统一，无明确的定义。迄今为止，尚无规范比较BC 和RF 两种治疗方法的临床试验，最新的指南也指出两种技术的优劣缺乏数据支持。BC 治疗是否能很好地缓解疼痛，能否控制非阵发性持续性疼痛，以及与传统的RF 相比其不良反应是什么，目前仍不清楚。该研究将采用头对头随机设计，以评估BC 相对于RF 在治疗不同类型原发性TN 的优势、长期效果及不良反应。

2.方法

该研究为随机、双盲、头对头试验，评估BC和RF 治疗原发性TN 的效果。病人随机分为BC 组和RF 组。术前和术后全程对病人进行疼痛、心理和生活质量评估。主要的结果是术后6 个月内的疼痛评分（0～10 分）。在纳入了一半预估样本后，即当33 名病人（62.1±9.4 岁）完成研究时，进行了预先计划的中期分析。

另外，各种日龄鸡都可能出现感染情况，尤其是雏鸡和青年鸡。雏鸡一但感染鸡痘后，死亡率较高，在病情严重的情况下甚至会达到50%的致死率。在发病情况上，秋季和早冬通常发病为皮肤型，而冬季则为黏膜型。

3. 结果

（1）描述性数据和基线评估：87 名病人接受了评估。33 人（25 名男性）被纳入中期分析。57.6%的病人为三叉神经第III 支疼痛，21 例病人为右侧TN。两组之间的主要基线变量无统计学差异。

厄瓜多尔矿业副部长费尔南多·贝纳尔卡萨(Fernando Benalcázar)日前在澳大利亚举办的国际采矿和资源会议上表示，政府的一大战略目标是在2021年将矿业对GDP贡献率从目前的1.55%提升至4%。

（2）关于疼痛和相关因素的结果

（3）手术过程：所有病人均在术后24 小时内出院。两组病人术后疼痛无统计学差异：两组病人术后均出现新的疼痛，但均可用普通镇痛药控制（强度和持续时间相似）。RF 治疗的病人需要平均2～3个射频周期，才能在三叉神经痛区域达到痛觉减退。

次要结果：术后180 天，BC 组的疼痛程度高于RF 组（简明疼痛量表-疼痛强度指数），但两组无显著差异 [BC 和RF 组，95% CI 分别为 (0.17,2.58) 和 (-0.63, 1.93)]。6 个 月 时，BC 组 和RF 组中，DN4 问卷阳性率分别为33.3%和60%。这些比例低于基线水平（BC 和 RF 组分别为88.9%和80%），但两组之间无统计学差异。两组间MPQ评分（BC 和RF 组基线时分别为12.89±1.71 和12.20±2.51,= 0.292；末次就诊时分别为3.39±4.23和2.20±3.86,= 0.94）无统计学差异。疼痛麻木症状，RF 组感觉异常比BC 组多 （分别为2.08±1.99和3.97±1.96;= 0.017）。通过NPSI 问卷进行术后第1 次疼痛发作次数评估。RF 组完全无痛（疼痛缓解100%）的病人较BC 组数量多（分别为4.55±0.78 和5.00±0.00;= 0.015）。术 后30 天时，RF 组病人的感觉异常症状评分显著高于BC 组(V2;= 0.01)，但这些症状在随访期间得到缓解(V5;= 0.294)。在90 天 (V4) 时，BC 组病人的NPSI 总分较低（9.61±15.2; RF 组为15.07±20.75;= 0.038），但在最后一次评估时，这种差异不再存在 (= 0.598)。尽管在末次就诊时无统计学差异(= 1.0)，但非常满意的病人比例两组均有提高（BC和RF 组分别为88.9%和86.7%）。

从图1中可以看出，不同样本处理的挥发性盐基氮含量初始值基本相近，贮藏第6天时，B组处理的挥发性盐基氮含量明显低于A组、C组。到贮藏14d时，B组处理的挥发性盐基氮含量最低，仅为7.62mg/100g；其次为A组9.36mg/100g；C组处理达到了10.67mg/100g。

在手术风险和技术难度方面，消融手术优于MVD，前者操作简单、易于门诊管理，且严重不良反应发生率低。但在大型医疗中心MVD 的治疗效果相对更好。由于上述原因以及MVD 需要更长的学习曲线，病人大多接受经皮消融手术。消融手术成已为TN 治疗方案之一，最常用的术式为BC 和RF。尽管它们是比较安全的手术，但目前文献中缺乏对其镇痛效果的更深入和更标准化的评价。阵发性疼痛缓解的病人通常会经历其他类型的疼痛（如非阵发性）和不良反应（如皮肤麻木和咀嚼功能障碍），但大多数研究通常只报道复发率。该研究两种干预措施对主要结局的影响并无统计学差异，但仍有一些技术问题值得关注：BC 治疗需使用Fogarty 导管和全身麻醉，而RF 治疗需要一次性电极、射频仪和专业麻醉医师来进行睡眠-觉醒-睡眠麻醉（需要术中评估毁损后的皮肤感觉）。RF 需要在每次射频周期后进行皮肤感觉测试，以防止过度的传入神经阻滞和随后可能出现的长期麻木。RF 需要更复杂的设备和特殊的条件，BC 则相对更为简单，所需设备少，而且其具有和RF 相似的镇痛效果。因此，在RF 缺乏专业知识和资源设备的中心应该考虑使用BC 来治疗TN。

主要结果：两组间主要研究结果比较无统计学差异(= 0.78)。时间序列分析 (google earth engine,GEE)中，该结果根据高于或低于5 进行分类。将过去24 小时内最严重的疼痛水平重新分类为高于或低于2、3 或7，观察到两组的疼痛强度均随时间降低。

目前IASP/IHS 的TN 亚分类是基于后颅窝的MRI 评估和神经血管受压(NVC)检测。在该研究中，只有18%的病人进行了MRI 检查。其余的病人通过CT 检查排除了继发性TN。众所周知，25%的典型TN 病人在疼痛侧的MRI 上可能无法检测到NVC。这意味着样本中可能包括更大比例的NVC病人。如果系统地进行MRI 评估，这些病人可能被归类为经典型TN。怀疑存在NVC 时必须进行MRI检查，但其对消融手术病人的必要性仍有待确定。近期的指南中也指出，虽然MRI 检查是评估三叉神经微血管受压的基础（将原发性TN 归类为经典型，随后可能行MVD 手术治疗），但它并不是TN 诊断所必需的。

该研究首次采用前瞻性研究来探索原发性TN治疗中BC 是否优于RF。结果提示两组间的主要结果无显著差异。长期以来，TN 如何选择治疗一直存在争议，虽然卡马西平有助于控制疼痛症状，但大部分病人不良反应明显或者未能获得满意的疼痛控制。经皮手术已在临床应用40 余年，但无确切证据表明哪种方法能更有效地控制TN 疼痛，以及不同治疗的安全性是否存在差异。大量研究曾报道TN 的消融治疗（包括RF 与BC），但主要研究结局的测量方法差异大、异质性较高，难以进行归纳分析。此外，多数研究分析中并未考虑到TN 疼痛的特征，例如疼痛发作频率、强度、药物用量减少以及非阵发性疼痛。

该研究中样本量基于先前TN 手术中效应量进行估算。根据该研究结果进行事后分析表明，如果两种干预措施之间的疼痛缓解确实存在差异，则临床试验中每组需要大量参与者，大于迄今为止所有TN 研究中纳入的病人总和。一项大型研究在25 年内招募了1600 例病人，结果表明两种技术的临床疗效差异并不明显。

4. 讨论

历朝历代的达官贵人为其倾倒，无数文人骚客为其作赋吟诗，佳话迭出。先秦时期的和石璧、魏晋南北朝时期的陶渊明醉石、北宋时期米芾、苏东坡对石头的痴爱等等趣闻轶事，无不积淀成中华石文化传统不可多得的宝贵遗产。

以阵发性疼痛为主但在基线时伴有持续性疼痛的病人分别占BC 组的66.7%和RF 组的53.3%。末次评估中，比例分别为5.6%和20% (= 0.308)。基线时单纯阵发性疼痛的病人在BC 组为16.7%，RF 组为40% (= 0.239)。随访后，这些比例分别为72.2%和66.7% (= 0.730)。其他结果如情绪、生活质量和用药两组之间无显著差异，见补充文件(http://links.lww.com/PAIN/ B 174)。28%的上颌部TN病人和26%的下颌部TN 病人伴有非阵发性疼痛。术后6 个月时，这一比例分别为57%和79%。

（5）效果与样本量：在每组受试者达到计划人数的一半时进行预先计划的中期分析，以评估研究方案的安全性和效果。该研究的功效为4.7%。根据本次试验的结果更新了样本量，使用广义估计方程估计在后续试验中检测组间差异所需的样本量（功效为80%和0.05 的显著性水平），每组的样本量为1457，因此无法确定BC 和RF 之间对TN 治疗的临床价值差异。因此，在研究人员与外部科学委员会召开会议后，该研究因无效而停止。

（4）盲法评估：由于术中疼痛可能造成盲法的偏倚，因此对手术过程中的疼痛进行评估。BC 组和RF 组（范围从0～10）分别为 (1.33±2.06)和(4±2.27)，(= 0.02)。完成治疗后，BC 组中44.4%的病人能够说出他们被分配到了哪个组，其中66.7%的病人是正确的。在RF 组，两个问题的比例均为37.5% (= 0.35)。当病人被问及是否愿意再次接受手术时，BC 组和RF 组的比例分别为55.5%和50%。结果均无统计学意义(= 1.0)。

TN 特有的阵发性疼痛性质给量化疼痛带来了挑战，阵发性的疼痛不适合通过常规视觉模拟评分法量表或数字评分法量表进行评估。非阵发性伴随痛是TN 综合征的公认特征。根据持续非阵发性疼痛的频率，TN 分为TN1 或经典型TN，以阵发性疼痛为主；TN2 或非典型TN，50%以上时间伴随持续性疼痛。事实上，TN 病人经常有继发性的非阵发性疼痛，其在药物和手术试验中较少被评估。该研究使用NPSI 评估阵发性和非阵发性疼痛，以克服这一局限，NPSI 可以对不同的疼痛症状进行特定评分。结果表明BC 和RF 治疗后均降低了阵发性和非阵发性疼痛的水平，且两组之间无显著性差异。与基线相比，病人手术治疗后非阵发性疼痛的比例有所降低，在末次就诊时，两组之间无统计学差异。这些初步的结果表明，这两种手术方法对持续疼痛的疗效相似。TN 中的持续疼痛可能由多种原因造成的，既往研究中并未对此进行专门评估，这对相应的研究结果也可能会产生影响。此外，非阵发性疼痛在三叉神经下颌支病人中的比例更高，可能是导致术后咀嚼无力的原因。

该研究还发现，与BC 组相比， RF 组病人尽管术后4 周时疼痛发作较少，但感觉异常的发生率相对更高。这可能是经皮射频治疗后的不良反应之一，但症状可在1 个月后消退。此外，接受BC 治疗的病人在90 天时的NPSI 总分较低，尽管这不是该研究的主要结果，但证实了BC 治疗较少导致皮肤感觉障碍。需要注意地是，在末次评估中两组差异消失。

该研究存在一些局限性。首先是可能存在盲法偏倚，尽管尝试对随机分组的受试者进行设盲，但在手术过程中使用疼痛问卷结果表明，接受RF 治疗的受试者可能更容易确定其分组情况。尽管RF组在手术过程中疼痛评分更高，但其他的评估未显示两组间存在任何差异，所以并不能确定盲法未正确实施。其次，6 个月的随访期相对较短，可能未能涵盖所有的复发时间。然而，选择这个时间是因为其符合慢性疼痛的范围（3 个月），同时保持了研究的双盲。此外，样本相对较小，该研究基于先前TN 试验进行估计，但没有不同消融治疗之间直接比较的相关研究数据可供参考。一项Cochrane 荟萃分析表明，TN 介入治疗相关研究的最大问题是缺乏标准化的临床结局。该研究中根据既往研究结果直接计算检验效能，可能并不完全恰当。不过，该研究的结果可用于为将来的研究提供更精确的检验效能。

4.4.2 颗粒物浓度预报月变化。从图25～图30可以看出，模式预报颗粒物浓度的月变化呈现峰谷峰的趋势。

该研究显示RF 和BC 均可以有效治疗原发性TN，二者无明显差异。但评估两种术式的优劣，最关键的还是取决于术者的手术技术、熟练程度以及治疗参数的选择，包括RF 的温度和时长，BC 的压力及时长等参数。综上所述，RF 与BC 均是推荐用于治疗原发性TN 的有效手段。