B类药品生产许可证核发检查常见问题分析

张书卉

摘 要 综合分析近一年江苏省B类药品生产许可证核发检查中发现的问题，将主要风险点归纳为生产管理、文件管理、质量保证、机构与人员等4个方面，提出对策和建议，实现促进研发机构型上市许可持有人提升质量管理水平、持续合法合规的目的。

关键词 B类药品生产许可证 研发机构 上市许可持有人 风险点

中图分类号：R951 文献标志码：C 文章编号：1006-1533（2022）03-0063-04

Analysis of the common problems in the issuance and inspection of pharmaceutical production license of class B

ZHANG Shuhui

（the Certification and Evaluation Center of Jiangsu Food and Drug Administration， Nanjing 210002， China）

ABSTRACT Through a comprehensive analysis of the problems found in the issuance and inspection of pharmaceutical production license of class B in Jiangsu Province in the past year， the main risk points are summarized into four aspects： production management， document management， quality assurance， institution and personnel， and the relative countermeasures and suggestions are proposed so as to achieve the purpose of promoting R&D institution-type listing license holders to improve their quality management level and to continuously comply legal regulations.

KEy wORDS pharmaceutical production license of class B； R&D institution； marketing authorization holder； risk points

藥品上市许可持有人制度以“申请放开、转让放开、委托生产放开”的政策措施，达到促进我国药品研发创新，优化行业资源配置，提高监管效率的目的[1]。在该制度下，药品研发机构已然成为药品上市许可持有人的重要组成部分。根据《药品生产监督管理办法》，药品生产许可证分为A、B、C、D四类，其中B代表委托生产的药品上市许可持有人 [2]。近一年，江苏省共受理31家次研发机构的B类药品生产许可证核发申请，这些研发机构在获得药品生产许可证后可申请药品上市许可，成为药品上市许可持有人。然而，研发机构型药品上市许可持有人本身存在商业化生产经验少、委托生产管理能力不足、质量意识淡薄等问题，对于履行药品安全第一责任人的职责尚存在差距。

本文对《药品生产监督管理办法》实施以来江苏省B类药品生产许可证核发现场检查发现的问题进行分析汇总，旨在归纳出研发机构型药品上市许可持有人（以下简称持有人）在履行药品生产安全责任时的风险点，并提出建议和对策，供业内参考。

《药品管理法》第六、三十条规定，持有人应依法承担相应责任，保证药品全生命周期的安全性、有效性和质量可控性。第三十一条规定，持有人应当建立药品质量保证体系，配备专门人员独立负责药品质量管理，并对受托生产企业定期审核和监督。第三十三条规定，持有人应当建立药品上市放行规程，对药品生产企业出厂放行的药品进行审核，经质量受权人签字后方可放行 [3]。《药品生产监督管理办法》规定，持有人和受托生产企业应当签订委托协议和质量协议，并严格履行协议约定的义务[2]。上述条款明确了持有人的责任和义务，同时对质量保证体系的建立、药品出厂放行的程序、与受托方质量协议的签订和履行提出了原则性的规定。总体上，持有人应设立有独立的质量保证部门，建立能够保证药品质量的质量保证体系，相关制度与受托企业的质量保证体系文件应能有效衔接，最终能够有效履行药品上市许可持有人的责任。

近一年，江苏省共受理了65家次药品生产许可证核发申请，其中B类药品生产许可证核发申请为31家次，接近总受理量的一半，有1家次为拟委托生产单抗注射液的持有人，其余均为拟委托生产化学药品的持有人。B类药品生产许可证核发现场检查共发现问题91项，发现的问题分布情况如下：生产管理27%、文件管理25%、质量保证20%、机构与人员18%、质量控制6%、其它4%。下面对发现的生产管理、文件管理、质量保证、机构与人员等方面的主要问题进行汇总分析。

3.1 生产管理

主要存在以下问题：①对受托方现场审计流于形式。如审计内容简单，缺少对受托方的生产条件及质量管理情况的描述，不能体现现场审计的关键信息，现场审计报告未审核签字等。②对共线生产风险评估不充分等。如某受托方生产车间有34个品种共线生产，但共线生产风险评估时未明确每台设备多品种共用的情况。③生产管理文件体系不完整。如未制定不合格品处理、返工/重新加工、生产转移、生产设备和生产工艺的确认与验证等管理规程；对产品的生产日期、有效期、批号等未规定或规定不明确等。

持有人需对受托方的生产行为进行全面监督。首先，持有人要选好受托方。受托方作为生产商与产品的质量直接相关。我国目前医药产业集中度还相对较低，生产企业在产能、规模和质量意识与欧美发达国家的医药合同定制生产组织（contract manufacture organization， CMO）相比还存在较大差距。因此，持有人应投入一定的成本慎重选择受托方，深入了解其实际生产条件和质量管理水平。在首次现场审计时，应当对受托方的生产条件、技术水平和质量管理情况进行全面考察，确认受托方是否具备应有的质量管理体系、受托生产条件和能力，并评估厂房、生产设施和设备多产品共用的可行性，最终形成详尽的现场审计报告。其次，持有人应提高自身生产质量管理水平，建立完整的生产管理体系，提高委托生产监督的有效性。具体来说，应有文件规定对受托方进行定期审核，对于防止污染和交叉污染的措施应重点关注，对受托方产品共线生产风险评估报告需进行审核和批准，以确保生产条件持续符合药品生产要求。此外，生产管理的文件体系还应确保生产日期、产品批号、有效期的编制方法合理，对可能的返工、重新加工、回收等异常生产行为能有效管理。

3.2 文件管理

主要存在以下问题：①文件未分级管理。如未按照质量手册的要求对体系文件进行分级，部分管理规程归为操作规程等。②文件不适用或未能与受托方有效衔接。如某些文件内容适用于研发阶段，未结合委托生产活动制定相关内容；偏差、召回管理程序与受托方文件不能有效衔接等。③质量协议中相关内容不明确或与实际情况不符。如委托受托方采购原辅料、包装材料，质量协议中未明确规定采购方；某产品需遮光、密封、2～8 ℃保存，质量协议中未明确要求冷链运输；规定由受托方负责原料药、中间体、成品检验，实际部分检验项目由委托方负责等。

文件是质量保证系统的基本要素，持有人应建立完整的文件体系，并科学管理。同时，委托双方应建立有效的沟通机制，在文件制定时积极沟通，确保双方文件能与有效衔接，协同管理好委托生产行为。

持有人的文件可分为产品技术资料、质量保证体系文件、风险管理体系文件以及规范委托生产行为的药品委托生产质量协议。其中，药品委托生产质量协议是现场检查的重点。为确保药品质量安全，指导、监督药品上市许可持有人和受托履行药品质量保证义务，国家出台了《药品委托生产质量协议指南》（2020年版）、《药品委托生产质量协议模板》（2020年版）[4]。这两个文件对委托生产过程的风险要素进行了细化，持有人与受托方应按照上述指南的要求签订质量协议，将各项职责分工厘清，并遵照执行。

3.3 质量保证

质量保证体系建立不完善，主要表现在：①供应商管理欠合理。如关键物料未按要求进行供应商现场审计；物料分级不合理，将与药品直接接触的包装材料归为风险较低的次要物料进行管理；合格供应商目录未纳入文件体系进行管理；直接采用受托方的供应商作为合格供应商，未进行评估和批准等。②成品上市放行的规定不明确。如未明确规定委托方和受托方放行检测结果不一致时的评估处理措施。③偏差管理、变更控制等规程未针对偏差、变更控制的处理流程进行规定。④质量保证文件体系不完整。如未制定药品追溯、药品安全事件处置等相应制度文件等。

在质量保证方面，供应商管理的问题相对集中。《药品委托生产质量协议指南》指出，持有人应进行供应商的选择、管理和审核，将合格供应商目录提供给受托方。物料是实现产品质量的重要因素，结合我国上市许可持有人制度推行的实际情况，国家希望持有人直接对物料进行管理，这与美国药品委托生产质量协议指南存在不同[5]，再次体现了我国上市许可持有人制度要求持有人对产品全面负责的要求。持有人需建立供应商选择、评估、批准和管理规程，物料应根据风险评估分级管理，合格供应商的确定不能由受托方代劳，应经持有人评估和批准，并建立供应商档案。物料的采购可委托受托方采购，质量协议中应明确物料的验收、取样、留样、检验和放行职责。

《药品管理法》规定，持有人要建立药品质量保证体系。质量保证体系涵盖了物料和产品放行、变更控制、偏差处理、纠正与预防措施、供应商的评估和批准、产品质量回顾分析、投诉与不良反应等方面，持有人应持续提高药品良好生产规范的理解水平，举一反三，不断完善自身的质量保证体系、提升质量管理水平。

3.4 机构与人员

主要存在以下问题：①人员培训不到位。具体表现为现有的培训管理文件已不适用于目前设置的机构和人员的培训需要，未升级文件；培训讲义未归档，培训记录表无文件编号、缺少培训考核、培训效果评估；对新出台的法律法规如《药品生产监督管理办法》《药品委托生产质量协议指南》等未进行培训。②关键人员管理不当。如未制定企业负责人、生产负责人、质量负责人、质量受权人变更的管理程序；组织机构图及企业负责人岗位职责未纳入质量管理体系文件中；关键人员职责覆盖不全，未将《药品生产监督管理办法》中规定的职责纳入法定代表人及主要负责人的职责中。③关键人员资质不符合生产质量管理的要求，实际履职不能适应岗位要求。如生产管理负责人、质量管理负责人、质量受权人等从未在药品生产企业任职，相关质量管理经验仅局限在药品研发阶段，不具备药品生产的质量管理经验，对委托产品无法有效行使生产和质量管理及产品上市放行的职责。

研發机构型持有人普遍存在人员质量意识薄弱的情况，生产管理、文件管理、质量保证等方面存在诸多问题归根结底也都属于人的问题。一方面，申请B类药品生产许可证的持有人为研发机构，相关人员在生产管理方面的经验欠缺、能力不足；另一方面，该类持有人尚未真正开始重视质量管理，因申请生产许可证阶段尚未有产品上市，有的持有人认为无须按照药品生产的要求进行管理，还有的认为找个可靠的受托方，就能直接当“甩手掌柜”。实际上，研发机构从申请药品生产许可证起就应积极向持有人身份转变，不断强化药品生产质量管理意识，提高质量管理水平。在机构和人员方面，应建立合理的组织架构、明确职责分工、加强人员培训，提高人员质量管理素养。关键人员应具有相应的生产质量管理经验，资质和职责可参照《药品生产质量管理规范》[6]及相关附录的要求，不宜随意变更关键人员、变更应遵守变更相关管理规程。

江苏省是医药产业强省，在上市許可持有人制度试点期间注册申报总量居全国前列，其中研发机构是申报的主体[7]。目前，省内已有研发型企业在取得药品生产许可证后获得药品注册批准成为持有人。随着持有人制度全面推行，未来还会涌现一批研发机构型持有人。而作为责任主体，持有人应重点关注上述风险点，从申请药品生产许可证起即按照生产相关法律法规严格要求自己，注重质量意识的培育，做合法合规的持有人。对于受托生产企业，应该着眼长远，不能为了眼前的蝇头小利而忽视生产质量。从国际经验来看，持有人最终都会选择口碑较好的CMO企业进行合作。从监管部门的角度来说，对研发机构型持有人委托生产的监管也将面临新的挑战。监管部门应提前介入，对相关法律法规积极宣贯，指导持有人履行好自己的职责。同时，对受托方的监管事权在当地省药品监管部门[8]，随着委托生产在全国范围内开展，各区域监管部门也应积极探索建立有效的信息共享、沟通交流机制，统一监管尺度、优化检查资源，形成监管合力。

参考文献

[1] 潘枭颖， 茅宁莹. 药品上市许可持有人委托生产的质量风险辨析及对策研究——基于利益相关者视角[J]. 中国新药杂志， 2019， 28（24）： 2926-2932.

[2] 国家市场监督管理总局. 药品生产监督管理办法（国家市场监督管理总局令第28号）[EB/OL]. （2020-01-22）[2021-05-02]. https：//www.nmpa.gov.cn/yaopin/ypfgwj/ ypfgbmgzh/20200330182901110.html.

[3] 全国人民代表大会常务委员会. 中华人民共和国药品管理法（2019年国家主席令第31号）[EB/OL]. （2019-08-27）[2021-05-02]. https：//www.nmpa.gov.cn/xxgk/fgwj/ flxzhfg/20190827083801685.html.

[4] 国家食品药品监督管理总局. 国家药监局关于发布药品委托生产质量协议指南（2020年版）的公告（2020年第107号）[EB/OL]. （2020-10-09）[2021-05-02]. https：//www. nmpa.gov.cn/xxgk/ggtg/qtggtg/20201009174033199.html.

[5] 闵伟伟. 中国与美国药品委托生产质量协议指南的比较研究[J]. 化工与医药工程， 2019， 41（4）： 70-73.

[6] 国家食品药品监督管理总局. 药品生产质量管理规范（2010年修订）（卫生部令第79号）[EB/OL]. （2011-01-17）[2021-05-02]. https：//www.nmpa.gov.cn/xxgk/fgwj/ bmgzh/20110117120001434.html.

[7] 白庚亮， 姚松梅， 杨勇. 江苏省药品上市许可持有人制度试点现状分析及政策建议[J].中国新药杂志， 2019， 28（22）： 2687-2692.

[8] 国家药品监督管理局. 国家药监局关于实施新修订《药品生产监督管理办法》有关事项的公告（2020年第47号）[EB/OL]. （2020-03-31）[2021-05-02]. https：//www.nmpa.gov. cn/xxgk/ggtg/qtggtg/20200331154601722.html.