针灸调节慢性疲劳综合征神经内分泌功能研究进展

★ 詹婷瑜 蔡昭莲（福建中医药大学 福州 350122）

依据流行病学统计，CFS发病率普遍呈上升倾向，因国家地区而存在差别，约为0.5%～3.4%［2］。数据显示，发达国家的患病率和发病率均高于发展中国家，城区较村镇多发，以受教育程度低、任职年限短、工作稳定性差者为甚［1-2］，年龄组在30～50岁，属于中青年阶层，女性尤甚。许多调查结果倾向于认为外部压力如工作、生活是导致CFS的直接因素。CFS已逐步成为二十一世纪人类健康的主要变量。近年来，针灸防治CFS的临床疗效及其机制成为研究热点，笔者拟从神经内分泌学角度探讨针灸防治CFS的疗效及机制。

1 神经内分泌与CFS的关系

CFS发病机理与微生物感染、免疫功能异常、神经内分泌紊乱、其他如心理影响因素等密切相关［3］。目前关于CFS神经内分泌系统紊乱的分析，存在以下3种主流观点：（1）下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA）协调机能的异常，导致机体存在激素昼夜节律分泌或代谢的紊乱［4］；（2）五羟色胺（5-HT）系统功能紊乱，中枢5-HT浓度、活性以及受体敏感度改变［5］；（3）肠道免疫功能障碍，黏膜屏障破坏，肠道菌群经由神经系统影响情绪［6］。还有学者从胃肠动力障碍、脑肠肽分泌等深层次原因进行剖析。

本文着重对HPA轴及其与HPA轴功能相互作用的肠道菌群、5-HT等神经递质在CFS发病机制中所起的作用进行分析。

1.1 神经内分泌对机体的影响 神经系统协同内分泌系统调节机体的稳定状态，调控关系靠神经内分泌理论维系，该信息交流网络由激素、肽类、神经递质、细胞因子组成，且多种因素间常相互作用。

1.1.1 单胺类神经递质（5-HT） 5-HT可与受体结合发挥生理特性［7］。与胃肠道的联系在于5-HT受体亚型可识别并传递，以调控平滑肌运动［8］；5-HT功能不足对中枢神经系统有抑制性作用，产生抑郁情绪［9］；内分泌影响表现在5-HT1A受体直接刺激促肾上腺皮质激素释放激素神经元，间接提高血皮质醇的水平，参与焦虑调节［10］，介导和参与应激反应调节及运动行为变化［11］。

1.1.2 肠道菌群及代谢产物 肠道菌群与5-HT联系密切，并通过5-HT信号通路参与中枢神经和胃肠系统疾病［12-13］，产生双向影响［14］。丰度影响5-HT含量，如梭状芽胞杆菌上调结肠组织5-HT水平，诱发功能性肠病［15］；双歧杆菌属可降低5-HT表达，修复肠道黏膜，加强组织防御［16］。代谢产物如短链脂肪酸［17］，诱生5-HT刺激肠道敏感性，引发肠易激［18-19］。肠黏膜通透性因焦虑压迫刺激利于细菌通过，并以免疫细胞和肠道神经元细胞为载体进一步影响中枢神经［20］。

1.1.3 下丘脑-垂体-肾上腺轴 HPA轴是躯体疾病和负性情绪的内分泌调控通路［21］。下丘脑区域神经元种群活性抑制［22］；腹膜下丘脑核的毒蕈碱胆碱受体阻滞［23］；海马及下丘脑区炎性细胞因子水平调整［24-25］，能量代谢减弱［26］；HPA轴相关的遗传变异［27］；促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）［28］、肾上腺类固醇如脱氢表雄甾酮（DHEA）［29］、皮质醇分泌水平高低［30-32］和昼夜变化［33］，均可改变HPA轴活性，诱发疲劳、抑郁、失眠。见图1。

图1 HPA轴的内分泌调控通路

神经内分泌机制与CFS之间的复杂关系，单从HPA轴及5-HT、肠道菌群之间的关联性上探讨，可归纳如下：5-HT由肠道特定菌群的丰度和代谢产物刺激调控，与受体结合，并在不同受体亚型的作用下参与HPA轴，激活介导该轴CRH、促肾上腺皮质激素（ACTH）、皮质醇等激素分泌；若肠道菌群失调，神经递质经外周血管进入HPA轴，与中脑5-HT神经和受体结合干扰CRH、皮质醇分泌，后者也反馈性减弱5-HT神经元细胞活性，导致HPA轴整体紊乱。见图2。

从上式可看出，光载波以及调制在光载波上的微波信号都发生了多普勒频移，在接收端使用光电探测器对接收信号直接进行光强度探测即可解调出微波信号：

图2 HPA轴、5-HT和肠道菌群的关系

1.2 神经内分泌功能改变与CFS的相关性 5-HT自身免疫活动性增高［34］，参与中枢调控和慢性疲劳疾病等功能活跃，常见于CFS患者和伴有慢性疲劳症状但未明确诊断的患者。临床使用5-HT受体拮抗剂干预CFS且初见疗效［35］。

肠道菌群分类和代谢途径的丰富程度决定疾病严重程度［36］。CFS患者肠道微生物组的改变可见于厚壁菌门多样性减弱，促炎物种和抗炎物种数量增加［37］。

HPA轴衰退或亢进的表现与CFS患者的肌痛、疲劳、焦虑、抑郁相似，但二者关系存在争议。部分实验支持神经免疫性疾病伴有HPA轴低活性［38］；也有研究报道，慢性疲劳造模下的下丘脑CRH mRNA、血清ACTH和皮质醇表达增幅较大，为 HPA 轴功能亢进［39］。

以上三者在神经内分泌网络互相影响，以脑肠轴为纽带，共同参与CFS的病理变化［40］。肠道菌群紊乱致5-HT水平失衡，刺激或抑制HPA轴活性，打乱机体诸系统的平衡状态，诱发CFS的反复发作。大量人体及动物实验证实神经内分泌与CFS的相关性，但这些机能转变在疾病中的效应仍存在矛盾和争议，尚待讨论。

2 针灸治疗CFS的优势

2.1 传统医学对CFS的认识 中医古籍对CFS虽无明确记载，但据其主要表现可归属于中医“疲劳”“虚损”“虚劳”的范畴。据此，最早可追溯到《内经》记载的“解堕”“四肢不欲动”“体解”等。《素问·宣明五气》解释“五劳所伤”，认为疲劳源于活动过量。《金匮要略》中所论述的虚劳病在病机和表现上与CFS类似。仲景治疗虚劳病首重脾肾双补，与应用免疫调节剂目的一致。目前研究总结其发生发展的病机，不外乎以下方面：外因为劳逸失度，内因为情志内伤；先天禀赋不佳，根基不固，后天饮食失宜，脾损胃伤，心脾气血渐亏，肝气疏泄异常及肾精贮藏不足［41］。

2.2 针灸治疗CFS的理论依据及临床疗效 中医基于辨证论治指导，应用内外兼治法，针灸作为常用的外治法之一，在治疗CFS的应用上越来越受到业内重视。引证历年文献资料表明，针刺、艾灸、穴位贴敷等已广泛应用于CFS，治疗原则为运行气血、平衡阴阳、恢复自然生理特性，诊治采用“膀胱经”“督脉”“脾胃经”等进行取穴。

成泽东等［42］对2000—2010年针灸治疗CFS的随机对照试验采用Meta分析，共纳入文献7篇，研究结果反映针灸治疗CFS有统计学意义的改善，且就单纯药物比较疗效显著。李克嵩等［43］通过检索2006年—2016年文献，采用累积Meta分析，最终纳入文献9篇，其结果同样提示针灸治疗CFS疗效肯定。两项研究均表明针灸是治疗CFS的有效方法，但以上两个研究纳入的研究文献均偏少，临床证据不足，尚需开展更多高质量的研究加以佐证。

此外，尚有大量采用灸法［6］、电针［44］、穴位贴敷［45］等治疗CFS的单个临床研究，证实了针灸疗法在CFS及其临床症状的防治上确有优势。郭晓莉等［46］认为CFS属于虚证范畴，基于扶阳理论，总结近年来以艾灸为典型治法的实验疗效，其中以关元、神阙、背俞穴为主穴居多，对患者的躯体和心理症状均有较好疗效。徐凤宜等［47］以腹针合艾灸结合平衡火罐治疗，可明显改善气短、神疲、乏力等症状，有利于提高日常生活质量。成词松等［48］电针干预昼夜变化规律，试验研究提示该方式潜在影响日间认知敏捷程度。董佳梓等［49］电针足三里穴有利于促进CFS大鼠的状态和抓力，调理体质，缓解慢性疲劳，保持机体能量供给。穴位贴敷是通过背俞穴结合药物作用改善机体内分泌，兰春燕等［50］用调补饮，陈兴华等［51］采用四逆散，药物多有补虚功效，治愈率高于单纯口服中药，该法使药物经皮吸收，背俞穴作为脏腑反应点，可使药物循经至脏腑，疗效优于抗病毒药和免疫调节剂。

从中医学角度看，CFS患者病因不外乎精神、外邪和体质因素，临床表现常伴有全身不适、食欲不振或亢进等脾虚表现，脾虚发病机制多为气血无源、无力运化，针灸多选取足三里、天枢、脾俞等穴与脏腑功能契合的背俞穴进行治疗，以达益气健脾、调节脏腑的作用。综上，针灸在调节CFS患者睡眠障碍、焦虑、抑郁等情志异常、记忆力和注意力减退上均有较好的疗效。

3 针灸对CFS神经内分泌功能的调节作用

对神经内分泌的调节作用是针灸治疗CFS的主要起效机制之一，大量基础研究表明，针灸对CFS肠道微生态、5-HT及HPA轴均有调节作用。

3.1 针灸对CFS肠道微生态的调节作用 针灸通过穴位刺激来抑制和协同肠道菌群以达到预防和治疗CFS的目的。肠道微生态保持稳定的核心是菌群占比。该核心变化可刺激肠嗜铬细胞释放5-HT，针灸调节主要体现在可刺激肠道菌群的生长，保持菌群多样性，维持肠道微生态稳定，调节5-HT 的合成和代谢［13］。通过动物实验观察［52］，电针足三里、上巨虚、天枢能增长大鼠肠道有益菌的数量和类型，自我重建定植能力，调控肠道菌群与免疫功能变化。

3.2 针灸对CFS患者5-HT等胃肠激素和神经递质分泌的调节作用 CFS患者的肠道功能障碍，参与肠道内分泌的胃肠激素和神经递质分泌失衡，针灸可通过神经内分泌途径进行调整。脑肠肽可以神经内分泌方式，经神经末梢释放肽类入血分散于中枢和外周［53］。针刺可增加脑肠肽以协同增强胃活动效应［54］；还可提高脑垂体和外周血中的P物质，作用于调节网络，强化免疫力［55］；针刺和口服西药均能降低血管活性肠肽含量和调节5-HT平衡，前者有效率明显优于西药［56］；海马5-HT及5-HTlA mRNA的水平表达提高［57］，支持艾灸效应是通过改变海马5-HT的水平产生；电针肾俞、足三里刺激大鼠痛阈［58］，见痛阈指数、血浆和中缝核5-HT表达水平上涨，有助于缓解疼痛。

3.3 针灸对CFS患者HPA轴的调节作用 昼夜节律性紊乱是CFS症状持续性的病理基础，可通过针刺纠正。HPA轴调控唾液皮质醇和唾液褪黑素，分泌呈昼夜节律性，其水平可反映HPA轴的基础功能状态，其中皮质醇可作为睡眠障碍临床诊断的辅助手段［59］，皮质醇分泌可作为缓解负性情绪，改善认知功能的治疗手段［60-61］。针刺治疗前后CS和MT昼夜振幅和分泌高峰位的变化均有显著差异，电针配合疗效更显著［62］。

针灸可调控HPA轴活性，平衡激素含量。激素分泌量高低被认为与HPA的抑制或兴奋有关。应激条件下HPA轴过亢，ACTH、皮质醇和CRH持续升高，会损伤海马神经元，伴随迟钝、失落、不寐等表现［63］，穴位埋线治疗可使浓度下降，良性调节疲劳大鼠的行为［64］；艾灸可明显抑制HPA轴负反馈功能的增强，激素水平呈现下降趋势［65］；逆针灸检测后发现调控HPA轴降低激素含量是促进疾病早期治愈的关键［66］。

4 问题与展望

综上，神经内分泌功能是影响CFS发病及预后的重要因素之一，针灸可通过改善肠道微生态、HPA轴及相关激素或神经递质的分泌对CFS发挥防治作用。由于HPA轴是贯穿机体内分泌的重要途径，因此，HPA轴已成为研究针灸治疗CFS内在机制的重要途径。

通过分析，笔者提出未来研究方向可集中在以下几个方面：（1）对CFS生物学机制进行系统化、深刻化的理论分析和科学解释，除揭示疾病的发生发展外，可为临床研究提供更为客观的评价指标；（2）结合发病人群的分布特性，开展设计严谨的干预性研究，以提供高级别的针灸治疗CFS的疗效及安全性证据；（3）可进一步对CFS不同症状群进行组方配穴研究，规范CFS的针灸配穴临床处方及方案优化研究；（4）建立CFS患者数据库，加强对CFS治疗后的预后随访登记，为开展CFS相关的队列研究提供支撑。