先天二叶式主动脉瓣畸形合并二尖瓣反流病因分析

汪咏莳，吴擘颋，葛振一，董丽莉，孔德红，潘翠珍，舒先红*

1.复旦大学附属中山医院心脏超声诊断科，上海 200032

2.复旦大学附属中山医院输血科，上海 200032

先天二叶式主动脉瓣畸形（BAV）在成人中的患病率为1%～2%，是主动脉瓣功能异常的主要病因之一；超过50%的BAV患者可进展为中度及以上主动脉瓣狭窄或反流，导致左心房和左心室重构［1-4］。近年来欧美大样本临床研究［5-7］发现，主动脉瓣功能异常患者出现中至重度二尖瓣反流（MR）可显著加重其左心系统负荷，严重影响生存和生活质量。由于中国BAV患者存在不同于欧美国家人群的临床和遗传学特征［8-9］，有必要分析中国BAV合并MR患者的病因及其临床和影像学表现，以帮助国内该类患者合理手术方案的制定。本研究通过对经超声心动图诊断为BAV合并中至重度MR患者的临床和影像学资料进行分析，来总结中国BAV患者发生MR的主要病因和病理生理学特征。

1 资料与方法

1.1 研究对象选择2011年1月至2016年6月在复旦大学附属中山医院经超声心动图明确诊断为BAV合并中至重度MR的患者。纳入标准：（1）经胸或经食管超声心动图明确诊断为BAV；（2）至少2次经胸或经食管超声心动图明确诊断为中至重度MR；（3）年龄15岁以上，性别不限。排除标准：（1）超声心动图无法明确诊断且未经心脏外科手术证实的疑似BAV患者；（2）已行主动脉瓣或二尖瓣手术治疗，但缺少术前超声心动图诊断报告的患者。本研究经医院伦理委员会审核批准（B2018-117），患者或患者家属知情同意并签署知情同意书。

1.2 MR病因根据病因，将MR分为：（1）功能性MR，继发于左心室或左心房重构引起的反流，二尖瓣解剖结构正常；（2）器质性MR，包括二尖瓣脱垂（MVP）、风湿性MR、感染性心内膜炎、先天性二尖瓣畸形等二尖瓣解剖结构受损导致的反流。

左心室重构包括单纯性左心室肥厚、缺血性左心室扩大、非缺血性左心室扩大。Barlow病为MVP的常见病因。其超声心动图表现为二尖瓣瓣叶冗余膨隆、呈波浪状改变，收缩期凹向左心房 （图1），病理学表现为二尖瓣黏液样变［10］。

图1 Barlow病的典型超声心动图表现

1.3 观察指标（1）BAV患者发生MR的流行病学特征、病因与危险因素；（2）器质性与功能性MR患者的临床与影像学特征；（3）Barlow病与非Barlow病BAV-MVP患者的临床与影像学特征。

1.4 统计学处理使用SPSS 15.0进行统计分析，计数资料以n(%) 表示，组间比较采用χ2检验；正态分布的计量资料以±s表示，组间比较采用t检 验；非正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，组间比较采用U检验。对MR的危险因素进行logistic回归分析。检验水准（α）为0.05。

2 结 果

2.1 中至重度MR患者总体情况纳入BAV患者4 352例，其中中至重度MR患者256例，占同期BAV患者总数的5.9%，患者年龄61（51，69）岁。结果（表1）显示：256例合并中至重度MR的BAV患者中，195例（76.2%）为男性。144例（56.3%）患者主动脉瓣呈左右冠瓣融合型；206例（80.5%）伴中至重度主动脉瓣功能异常；15例（5.9%）患者合并除BAV外的先天性心脏病，包括单纯主动脉缩窄3例、室间隔缺损2例、动脉导管未闭2例、主动脉瓣下狭窄2例（其中1例同时存在主动脉缩窄）、先天性双孔二尖瓣2例（其中1例同时存在主动脉缩窄）、先天性二尖瓣裂缺1例、先天性肺动脉瓣狭窄1例、冠状动脉异常起源1例、双腔右心室1例（同时存在主动脉缩窄）。

2.2 器质性与功能性MR患者的临床与影像学特征比较结果（表1）显示：与器质性MR患者相比，功能性MR患者年龄较大，合并冠心病、单纯中至重度主动脉瓣狭窄及主动脉瓣混合型双病变的比例较高，合并其他先天性心脏病和主动脉瓣感染性心内膜炎的比例较低，左心室肥厚、扩大及射血分数降低程度更明显（P＜0.05）。

表1 BAV伴中至重度MR患者的临床与影像学特征

2.3 MR病因合并中至重度MR的BAV患者中，158例（61.7%）为功能性MR，其中156例（60.9%）为左心室重构所致，左心房重构仅占0.8%（2例）；左心室重构以非缺血性左心室扩大最常见（107例，41.8%），其次为单纯性左心室肥厚（33例，12.9%），缺血性左心室扩大较少见（16例，6.3%）。98例（38.3%）为器质性MR，其中二尖瓣脱垂最为常见（63例，24.6%），其次为风湿性MR（19例，7.4%）、感染性心内膜炎导致二尖瓣毁损（13例，5.1%），先天性二尖瓣畸形最少见（3例，1.2%）。

2.4 BAV患者发生MR的危险因素 多因素logistic回归分析（表2）表明：年龄与中至重度主动脉瓣狭窄和（或）反流是BAV患者发生功能性MR的独立影响因素（P＜0.001）；主动脉窦部扩张是BAV患者发生器质性MR的独立危险因素（P＝0.012）。

表2 BAV患者发生MR的logistic回归分析

2.5 Barlow病与非Barlow病BAV-MVP患者的临床与影像学特征比较结果（表3）显示：63例BAV-MVP患者中，诊断为Barlow病者12例（19.0%），其中2例合并三尖瓣瓣叶冗余膨隆及广泛脱垂。Barlow病患者主动脉窦部内径、二尖瓣前叶脱垂比例大于非Barlow病组（P＜0.05）；非Barlow病患者发生二尖瓣腱索断裂比例大于Barlow病组（P＝0.004），多伴有中至重度主动脉瓣功能异常（76.5%vs33.3%，P＝0.012），左心室肥厚、射血分数降低以及左心房扩大程度较Barlow病组更明显（P＜0.05）。

表3 合并Barlow病与非Barlow病BAV-MVP患者的临床与影像学特征比较

3 讨 论

MR与主动脉瓣疾病的病程进展和预后密切相关，是主动脉瓣疾病患者非手术死亡的独立危险因素。尽管经导管主动脉瓣置换手术提高了高危主动脉瓣疾病患者的生存率［11-12］，但目前对于合并MR的主动脉瓣疾病患者，仍缺乏标准治疗方案。而且，作为目前中国成人最常见的主动脉瓣疾病，BAV合并MR的病因及病理生理学特征尚不明确，影响主动脉瓣疾病患者MR治疗策略的制定和 优化。

本研究为基于超声心动图数据库的单中心大样本横断面研究，结果表明中至重度MR在BAV患者中的患病率达5.9%，男性居多，其中超过80%的患者存在需要手术干预的主动脉瓣功能异常。美国心脏病学会（ACC/AHA）发布的2020版瓣膜病治疗指南［13］将患者出现主动脉瓣疾病相关症状或左心室射血分数低于50%作为手术治疗的Ⅰ类指征。但近年来多项临床研究［14-15］指出，主动脉瓣疾病引起的左心室重构不仅与患者非手术死亡率和住院率增高有关，还是经导管主动脉瓣置换术后发生心血管不良事件的独立危险因素。本研究发现，BAV合并中至重度MR的患者中，60.9%为左心室重构所致的功能性MR。功能性MR继发于左心房或左心室重构，又可进一步加重左心室容量负荷、提高室壁张力，从而加重左心室重构，形成恶性循环［16］。由于功能性MR不存在瓣膜器质性病变，修复手术的治疗效果往往不佳。本研究中，年龄和主动脉瓣功能异常为BAV合并功能性MR的独立影响因素，提示针对主动脉瓣病变进行及时干预是治疗的关键。而预测功能性MR的可逆性能为BAV主动脉瓣疾病手术时机的选择提供循证依据。

与功能性MR相比，合并器质性MR的BAV患者更年轻。MR的发生与主动脉窦部扩张有关，MVP为最常见病因，BAV-MVP占同期BAV患者总数的1.4%（63/4 352），与Padang等［17］所报道的Mayo Clinic所在社区患者数据（1.2%）相仿。进一步分析发现，BAV-MVP患者中Barlow病占19.0%，明显高于Zhou等［18］报道的中国MVP患者中Barlow病占比（4%～5%）。本研究中Barlow病以前叶脱垂（75.0%）、前后叶广泛脱垂（16.7%）为主，主动脉窦部较非Barlow病增宽；其中2例同时发生黏液样三尖瓣脱垂，符合综合征性二尖瓣脱垂表现，尤其是TGFB2基因突变相关的4型Loeys-Dietz综 合征［10，19］。

文献［20］认为，BAV患者中存在以主动脉窦部扩张为特征的特殊表型，多见于年轻男性，具有较强遗传背景和某些胚系遗传标记。Girdauskas等［21］通过对接受主动脉瓣手术患者术后10年随访发现，伴有主动脉窦部扩张的BAV患者中有9.4%出现新发中至重度MR，均表现为二尖瓣前叶脱垂和黏液样变。Padang等［17］发现，BAV合并MVP患者中23.8%为巨大前叶表型，其二尖瓣前后叶长度比大于3.0，外科二尖瓣修复手术效果较差、易复发。本课题组认为，BAV合并MVP患者中，Barlow病和二尖瓣巨大前叶可能描述了同一组二尖瓣组织发育异常疾病，可与主动脉窦部扩张构成类似马凡或Loeys-Dietz的一种临床综合征。因此，在BAV合并器质性MR的超声诊断中，不仅需要对MVP、风湿性MR、感染性心内膜炎、先天性二尖瓣发育畸形等病因做出判断，还需注意MVP的特征，并对二尖瓣形态学特点进行定量描述，进而为深入研究BAV的遗传表型和发生机制提供影像学依据。

综上所述，本研究为国内首次系统性分析BAV患者发生中至重度MR的流行病学与影像学特征。由于我国BAV患者基数巨大且地域差异尚不明确，有待国内多中心完善对此疾病亚组临床资料的描述。BAV患者发生中至重度MR的病因复杂且混杂因素多，功能性MR较为多见，与年龄和主动脉瓣功能异常有关，器质性MR病因以MVP为主。BAV患者发生中至重度MR的机制及其对手术方式的影响需要通过前瞻性临床研究进一步 阐明。

利益冲突：所有作者声明不存在利益冲突。