GLP-1 受体激动剂应用于肥胖治疗的研究进展

张思睿

当下,肥胖正给公共卫生带来严重威胁,据世界卫生组织统计,自1975 年以来,全球肥胖症几乎增加了2 倍,2016 年,超过19 亿≥18 岁的成年人超重,占统计人群的39%,其中>6.5 亿人肥胖,比例高达13%,到2020 年,有3900 万<5 岁儿童超重或肥胖［1］。肥胖是几种常见慢性病的已知危险因素,包括心血管疾病、糖尿病、骨关节炎、阻塞性睡眠呼吸暂停、癌症和背痛等,肥胖及其并发症的患病率逐年升高的同时,相关的医疗费用也在逐年增加,尽管肥胖是可以预防的,但无法否认除了饮食管理、运动作为治疗肥胖的基础外,仍然需要更有效的控制及治疗肥胖的手段。肥胖治疗指南建议,对于体质量指数 (BMI)≥ 30 kg/m2的成人,或 BMI≥ 27 kg/m2且至少有一种体重相关疾病(如高血压、血脂异常、糖尿病)的患者,应使用药物治疗,目前被批准用于治疗肥胖的新旧药物包括芬特明、奥利司他、氯卡色林、纳曲酮/安非他酮等［2］具有不同作用机制的药物,然而,这些药物存在显著的缺点,伴有严重的不良反应,例如中枢神经系统及心血管作用的不良反应,或是治疗肥胖的疗效很小,因此迫切需要安全而有效的抗肥胖药物。

GLP-1RA 最初由于其增加葡萄糖依赖性的胰岛素释放并减少胰高血糖素分泌的作用被开发用于治疗2 型糖尿病,另一方面,其还存在通过控制食欲来减轻体重的作用,在发现GLP-1RA 在糖尿病治疗中减重的附加效果后,各团队开始了关于GLP-1RA 应用于治疗肥胖的研究。2014 年利拉鲁肽(3.0 mg)被FDA 批准用于该适应证,司美格鲁肽的Ⅲ期临床研究结果显示其具有显著的减肥效果,Wegovy 即司美格鲁肽,2.4 mg,1 次/周的皮下注射剂也于2021 年被FDA 批准上市。近年,在肥胖率升高以及社会审美观念影响下,GLP-1RA 在社交媒体等处又被追捧为“减肥神药”,在此背景下,本文对GLP-1RA 应用于肥胖治疗方面的相关研究做一综述。

1 GLP-1 RA 促进体重减轻的作用机制

1.1 通过中枢和外周神经系统减少食物摄入 现有数据表明,人类GLP-1RA 引起的体重减轻在很大程度上反映了食物摄入量的减少［3］。胰高血糖素样肽-1 受体(GLP-1R)在中枢神经系统中分布广泛,下丘脑、丘脑、皮质、脑干、视前区、腹侧被盖区、迷走神经背核、外侧网状核和脊髓内多个核内均检测到有GLP-1R 表达［4］。在脑室内注射标记的GLP-1 发现,其在大鼠下丘脑和杏仁核的中央核具有很强的结合性,而大脑的这两个区域在调节摄食方面都是最重要的［5］,结合脑室内注射GLP-1 强力抑制了禁食大鼠的进食而脑室内注射特异性GLP-1 受体拮抗剂exendin(9-39)阻断了GLP-1 对食物摄入的抑制作用的实验结果,不难得出GLP-1 在大脑摄食中枢中具有抑制食物摄入的影响。除下丘脑外,还存在大量证据支持后脑在GLP-1 控制食物摄入中也有着关键靶点的作用,Hayes 等［6］的实验表明,直接定向向后脑注射GLP-1 可显著减少食物摄入量并抑制胃排空,且实验发现GLP-1RA 给药可迅速诱导第四脑室腹侧面极后区、孤束核和迷走神经背侧核中的c-Fos 表达［7］,而与以上发现相一致的,选择性地给予后脑GLP-1 受体拮抗剂exendin(9-39)可增加食物摄入量,即阻断GLP-1 在中脑对食物摄入的抑制作用,这些结果证明了GLP-1 及其类似物GLP-1RA 作用于中脑而实现减少食物摄入的作用机制［8］。

另外的几个中枢神经系统区域也存在GLP-1R 的表达,这些区域可能同样参与了减少食物摄入的信号转导。例如,后脑表达GLP-1 的神经元投射到臂旁外侧核(LPBN),LPBN 是调节喂养行为的关键核,若其丢失则会导致饥饿,在大鼠和小鼠中的研究表明,对LPBN 定向给予GLP-1 可减少食物摄入和实验动物体重,而用exendin(9-39)定向进行阻断可短暂增加大鼠的食物摄入量［9］,GLP-1R 受激动剂结合激动后激活LPBN 神经元该区域内神经元c-Fos 表达增加,减少了大鼠食物和可口食物的摄入量并减轻了体重［10］。研究证据显示,伏隔核［11］、海马体［12］等脑区也同样参与GLP-1R 激活减少食物摄入的信号传导。

在外周,肠道内的L 细胞释放的GLP-1 可以通过激活迷走神经感觉传入神经向大脑发出信号减少食物摄入量［13］,同时还能够通过阻滞中枢副交感神经传出对位产生直接影响延迟胃排空［14］,从而导致饱腹感减少食物摄入。

1.2 通过调控脂肪组织减少脂肪沉积 GLP-1RA 还通过对外周脂肪细胞的作用促进体重下降。Nogueiras等［15］以小鼠作为实验对象的实验证明,GLP-1RA 可以通过交感神经途径激活棕色脂肪并增加小鼠的能量消耗,还可以通过激活交感神经减少白色脂肪细胞中的外周脂质储存。Beiroa 等［16］发现,在小鼠中枢注射GLP-1RA 利拉鲁肽可以刺激棕色脂肪组织产热和脂肪细胞褐变,而其作用机制位于下丘脑腹内侧核中,因在下丘脑腹内侧核中施用利拉鲁肽导致小鼠体重显著减轻,但其食物摄入量没有显著减少,而是棕色脂肪组织和白色脂肪组织中的解偶联蛋白1(UCP1)水平增加。不过现有数据仍然表明,GLP-1RA 在人体中引起体重减轻的主要机制还是食物摄入量的减少。

2 GLP-1RA 治疗肥胖的研究进展

目前常用的两种皮下GLP-1RA 利拉鲁肽和司美格鲁肽所具有的治疗肥胖的作用,已经在多项减肥临床试验的评估中得到验证：利拉鲁肽的平均体重减轻为4～7 kg,>50%的治疗个体达到5%或更多的体重减轻；司美格鲁肽对减肥的影响更大,平均体重减轻9～16 kg,>50%的治疗个体达到10%～15%或更多的体重减轻［17］。这些符合期望的实验结果推动着GLP-1RA 作为抗肥胖药物的开发及批准、上市。

2.1 利拉鲁肽 利拉鲁肽与人GLP-1 的氨基酸序列具有97%的同一性,其终末半衰期约为13 h［18］,作为抗肥胖药物使用时要求通过皮下注射,1 次/d。

多项三期临床试验研究了1 次/d 利拉鲁肽对超重和肥胖患者群体减肥的疗效,包括2009 年 Astrup等［19］进行的为期20 周的双盲、安慰剂对照试验(编号为NCT00422058),其结果显示,给予利拉鲁肽1.2～3.0 mg的肥胖患者平均体重减轻了4.8、5.5、6.3、7.2 kg,而安慰剂组平均减重为2.8 kg、奥利司他组平均减重为4.1 kg。此后,先后有不同研究团队进行了关于饱腹感和临床肥胖与利拉鲁肽相关证据(satiety and clinical adiposity-liraglutide evidence,SCALE)的临床试验。在这些年较有参考价值的6 项SCALE 随机对照试验中,达到肥胖标准的成人参与者被随机分配到给予3.0 mg/d利拉鲁肽的实验组和给予安慰剂的对照组。2013 年Wadden 等［20］为期56 周的试验后(NCT00781937),利拉鲁肽的体重平均下降了6.2%而安慰剂的体重下降了0.2%,估计差异为-6.1%,［95%CI=(-7.5,-4.6),P<0.01］,证明利拉鲁肽与饮食、运动共同作用下通过限制热量保持体重减轻；2015 年Pi-Sunyer 等［21］(NN8022-1839)和Davies 等［22］(NCT01272232)研究证明在超重和肥胖的2 型糖尿病参与者中,与安慰剂相比,皮下注射利拉鲁肽3.0 mg/d 导致体重减轻并有维持作用；2016 年SCALE 睡眠呼吸暂停试验(NCT01557166)招募了肥胖合并中度或重度阻塞性睡眠呼吸暂停但无糖尿病的成人,并评估了治疗32 周后呼吸暂停-低通气指数(AHI)的变化,发现在肥胖和中度/重度阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)参与者中,AHI、体重和糖化血红蛋白(HbA1c)的降低显著大于安慰剂［23］；2017 年编号为NCT01272219 的SCALE 试验中,通过提供3 年的利拉鲁肽和安慰剂治疗,结果显示利拉鲁肽3.0 mg/d 可能在降低肥胖和糖尿病前期个体患糖尿病风险方面具有积极作用［24］；2019 年Neeland 等［25］(NCT03038620)招募无糖尿病肥胖患者,随机分组并给予皮下注射利拉鲁肽 3.0 mg/d 或安慰剂,并配合饮食控制和运动指导,用磁共振成像(MRI)测量的内脏脂肪组织(VAT)的减少百分比发现利拉鲁肽3.0 mg/d 加上生活方式干预在40 周的治疗中显着降低了内脏脂肪组织。

在安全性方面,利拉鲁肽治疗组中至少5%的患者报告的合并不良事件［26］。胃肠道反应被认为是利拉鲁肽引起的最主要的不良反应,最常见临床表现为恶心、腹泻、便秘和呕吐,汇总数据显示严重不良事件在利拉鲁肽治疗组中发生率为6.3%而安慰剂组中发生率为4.6%［27］。利拉鲁肽3.0 mg 的常见胃肠道反应大多是轻度且短暂的,主要发生在治疗初始时［28］,在几天或几周内消退,无需停止治疗［29］。此外,统计SCALE 试验后发现,在0.3%的利拉鲁肽3.0 mg 治疗组患者和0.1%的安慰剂组患者中观察到有发生胰腺炎［30］,还存在胆石症和甲状腺肿瘤风险的升高。

2.2 司美格鲁肽 司美格鲁肽2.4 mg/周于2021 年6 月正式获FDA 批准用于肥胖或超重成人的慢性体重管理,它是全球第7 个上市的GLP-1RA。相比利拉鲁肽,司美格鲁肽经过了进一步的修饰,与人GLP-1 具有94%的序列相似性［18］,使它在保持激活GLP-1R 能力的同时更加稳定,具有更长的半衰期,因此1 周只需注射1 次。

多中心随机对照试验(STEP)是探讨证实司美格鲁肽2.4 mg/周在肥胖治疗中的有效性和安全性的最为重要的临床随机对照试验。STEP 1 试验(NCT03548935)中,从基线到第68 周,司美格鲁肽治疗组平均体重减轻14.9%而安慰剂组平均减轻2.4%,估计其治疗差异为-12.4%［95%CI=(-13.4,-11.5),P<0.01］,证明在超重或肥胖的受试者中,司美格鲁肽加生活方式干预可以导致体重减轻［31］。STEP 2 试验(NCT03552757)将受试者随机分入司美格鲁肽2.4 mg、司美格鲁肽1.0 mg 及安慰剂三组进行对照,发现与安慰剂相比司美格鲁肽降低体重有着显著差异,但同时不良反应的发生率也更高(63.5% VS 57.5% VS 34.3%)［32］,STEP 3 试验(NCT03611582) 结果与STEP 2 大体一致［33］。STEP 4 试验(NCT03548987)进一步探究了使用司美格鲁肽的20 周磨合期后,接下来48 周内维持剂量或改用安慰剂带来的体重变化结果,发现与改用安慰剂相比,维持司美格鲁肽治疗可以在接下来的48 周内使体重持续下降［34］。结合试验结果,司美格鲁肽甚至有着比利拉鲁肽更明显的降低体重的效果,不过其不良反应和心血管影响还有待更多的试验来探讨。

GLP-1RA 已被证明可有效诱导和维持肥胖患者的长期体重管理,其中利拉鲁肽、司美格鲁肽等已经有专门用于肥胖治疗的高剂量制剂获得批准并上市。而在其有效性和安全性得到多项临床试验的证实的基础上,GLP-1RA 也展现了相比其他抗肥胖药物的优势,来自中国四川大学华西医学院的团队在2021 年对减肥药物的随机对照试验进行了系统评价和网络荟萃,在确定了14605 项引文并归纳了143 项合格试验中的49810 名受试者后,得出结论为,芬特明-托吡酯和GLP-1RA 是减轻体重的最佳药物,而在GLP-1RA 中司美格鲁肽可能是最有效的［35］。除了减肥外,利拉鲁肽和司美格鲁肽甚至还具有其他药理作用,如改善各种心血管危险因素,包括调节脂质代谢、减少肾脏疾病改善血糖控制等,GLP-1RA 在多囊卵巢综合征、非酒精性脂肪性肝病等方面的应用也在研究中。目前,分子合成方面,内源性GLP-1RA 衍生物、小分子GLP-1RA、GLP-1R/胰高血糖素受体(GCGR)/葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽受体(GIPR)激动剂以及GLP-1RA 融合蛋白等专利也已相继问世［36］,未来GLP-1RA 在治疗肥胖方面的应用也会拥有更多可能性。