导师内外同治恶性肿瘤化疗相关周围神经病变经验*

张梦梦，冯圳蕾，马卓群，齐文颖，姜 琳，贾 玫

(北京中医药大学东直门医院，北京 100700)

化疗相关周围神经病变(chemotherapy-induced peripheral neuropathy，CIPN)是一种化疗药物使用后导致的剂量限制性毒性反应，主要见于铂类、紫杉类和长春花生物碱类等药物[1]。主要包括周围神经系统毒性、中枢神经系统毒性和感受器毒性3种类型，其中以周围神经系统毒性最为常见[2]，具有明显周围神经毒性的化疗药物主要有铂类、紫杉类和氟尿嘧啶类等[3]。CIPN主要以肢体远端的对称性感觉、运动及自主神经功能障碍为主要表现，且常以下肢较重，轻者以指(趾)端疼痛、麻木、烧灼等感觉异常或感觉过敏的刺激症状为著，重者感觉逐渐减退乃至消失，肌肉萎缩，甚至肢体瘫痪[4]。因此CIPN是继血液系统毒性之后的又一个潜在严重的剂量限制性不良反应，积极探索安全有效的防治方法已经成为研究热点。中医药在防治CIPN中有其独特的效果，无论单一内治还是单一外治，都发挥了较好的作用，尤其是在内外同治的应用中，不仅减轻CIPN的临床症状，还能让患者坚持化疗过程甚至达到增效的目的[5-6]。

贾玫教授，北京中医药大学东直门医院血液肿瘤科主任医师，全国第五批名老中医杜怀棠教授学术传承继承人。从事临床研究三十载，在中西医结合治疗CIPN方面具有独特的临床经验，并擅长运用中药内外同治法。现将贾玫教授内外同治恶性肿瘤化疗相关周围神经病变经验介绍如下，以飨读者。

1 从五脏论述化疗相关性周围神经病变

CIPN在中医内属于“痹症”的范畴，痹，即痹阻不通，痹症是指人体机表、经络因感受各种邪气引起的以肢体关节及肌肉酸痛、麻木、重着、屈伸不利，甚或关节肿大灼热等为主症的一类病证，临床上有渐进性或反复发作性的特点。《素问·痹论篇》云：“痹在于骨则重，在于血则凝而不流，在于筋则屈不伸，在于肉则不仁，在于皮则寒”，认为痹流窜于骨、血、筋、肉、皮这“五精”中，而五脏化生“五精”，并流通输注四肢百骸，故提出“五脏皆令人痹”的观点。

1.1 肝之精为“筋” 《素问·经脉别论篇》云：“食入于胃，散精于肝，淫气于筋。”是说肝从脾胃获取精气，布散于筋，起到滋润濡养作用，可以维持筋本身的坚韧刚强之力，从而使肢体关节屈伸自如，强健有力，且能耐受疲劳。肝之精为“筋”，亦是如此表现，筋依赖于肝之精血的濡润，才能使骨节得以维持约束，联结肌肉和主司运动的功能正常运转[7]。《素问·痹论篇》云：“风寒湿三气杂至，合而为痹也……以春遇此者为筋痹”，又《症因脉治》云：“肝痹之症，即筋痹也”，由此也可证明筋痹与肝有一定关联。CIPN患者肢体活动不利、不能屈伸、甚至瘫痪，都与肝筋失于濡养密切相关。

1.2 心之精为“血” 心主血，一为心主行血：是指心气推动和调控血液在脉道中运行，血液在脉道中周流不息有赖于心气的作用。二为心主生血：《侣山堂类辨》云：“血乃中焦之汁，流溢于中以为精，奉心化赤而为血”，血液主要由营气和津液所化生，而营气和津液在化生为血液的过程中需要心阳的作用，方能变化而赤成为血液，即所谓“奉心化赤”[8]。CIPN患者若心气不足，心主血功能失常，则血流不畅，脉搏无力，甚则发生气血瘀滞，血脉受阻，四肢不能濡养，或是心不能化血，四肢无血灌养，则生疼痛。

1.3 脾之精为“肉” 脾在体合肉，主四肢，全身的肌肉和四肢，都需要依靠脾所运化的水谷精微来营养，脾运化功能正常，肌肉、四肢得到水谷精微的营养，则肌肉丰满发达，四肢活动轻健有力，运化功能障碍，肌肉、四肢失去濡养，则肌肉瘦削，四肢软弱无力，甚至萎弱不用[9]。《素问·长刺节论》云：“肌痹病在肌肤，肌肉尽痛”，又《医宗金鉴·痹病总括》云：“肌顽木不知痛痒”，脾无力运化，水谷精微无法温煦肌肉，可见肌肉麻木疼痛等症状，CIPN患者肌肉萎费不用，肢体麻木疼痛亦是如此。

1.4 肺之精为“皮” 《素间·阴阳应象大论》云：“肺生皮毛”，皮毛在一身之表，依赖于卫气和津液的温养和润泽，肺主一身之气，宣发卫气输精于皮毛，从而皮肤致密、温暖，毫毛光泽，气血津液推动有力则四末、皮毛皆能所养，无力则远端肢体感觉减退、皮毛枯槁[10]。《医宗金鉴· 痹病总括》云：“皮肤麻木且轻微痛痒”，又《医说》云：“秋遇痹者，为皮痹，则皮肤都无所觉”，皮痹主要表现为皮肤肌肉麻木、疼痛、知觉减退等症状。CIPN的患者肺气不足，不能滋养四肢、皮毛，则致感觉障碍、皮肤肌肉麻木、疼痛、冷凉。

1.5 肾之精为“骨” 肾者，先天之本，主骨生髓。肾虚髓亏骨不坚，则化疗药物之毒易浸淫嗜骨[11]。据“五脏之阴气，非此不能滋；五脏之阳气，非此不能发”，“久病及肾”等理论，肾虚则五脏皆虚，导致脏腑功能失调，痰、饮、瘀、毒蓄积流注侵袭血脉、经络、脏腑；药毒耗伤正气，久病及肾，肾虚精衰，踞盛恶化，最终侵淫流注脏腑及四肢百骸而不治。CIPN患者后期，多以虚证为主，是为药毒久居体内，劫阴耗阳，气血运行阻滞，阻于骨则沉重、疼痛、麻木。

2 内外同治化疗相关性周围神经病变

2.1 疏泄肝气，舒筋通络 《素问·上古天真论篇》云：“肝气衰，筋不能动。”是说肝主疏泄，调畅周身气机，推动气血津液疏布、循环。因此只有肝气调达，肝血充盈，筋络中的气血才能正常运行，筋膜才能强健有力，因此疏泄肝气、舒筋活络是筋痹的主要治疗原则[12]。在临床中常以一贯煎、柴胡舒肝散、小柴胡汤等合小活络丹、人参再造散、疏筋活血汤等，并依据临证化裁，不可固守一方一法。

2.2 滋养心脉，活血化瘀 《灵枢·经脉篇》云：“手少阴气绝，则脉不通，脉不通，则血不流”，又《杂病源流犀烛·心病源流》云：“心主血，血即精也，心气原自有余，特精伤而失血”，是为心气虚衰，失于推动，气虚血瘀，或是心血本身不充足，不能滋养周身，以致疼痛，故滋养心脉，活血化瘀是主要治则[13]。在临床中常以天王补心丹、安神定志丸、八珍汤等合桂枝茯苓丸、加味四物汤、桃仁红花煎等临床加减，共奏宣痹之功。

2.3 健脾益气，滋养肌肉 《素问·太阴阳明论篇》云：“今脾病不能为胃行其津液，四肢不得禀水谷气，气日以衰，脉道不利，筋骨肌肉，皆无气以生，故不用焉。”是说脾失健运，气血津液等精微物质化生、传输不行，则形体消瘦、不耐劳作、四肢萎废不用、麻木，故对于CIPN中肌肉麻木、伸缩无力者，应行健脾益气、滋养肌肉之理[14]。予以人参健脾丸、归脾汤、参苓白术散等加减，使脾气健运，精、气、血、津液生化有源，肌肉丰满，肢体强健。

2.4 补益肺气，温养皮毛 《素问·痹论》云：“卫者，水谷之悍气也，其气慓疾滑利，不能入于脉也，故循皮肤之中，分肉之间，熏于肓膜，散于胸腹”，又《灵枢·本藏》云：“温分肉、充皮肤、肥腠理、司开阖 ”，其中卫气属于肺气，在肺的主司之下，运行周身，可以温养肌肉、充实毛发，使肌肉坚实、毛发光泽，感觉正常[15]。故治疗时常以补益肺气，涵养皮毛为治则，予四君子汤、补中益气汤、补阳还五汤等加减治疗以感觉减退为主的CIPN。

2.5 益肾固精，补骨生髓 《类经·痹症》曰：“举节不用而疼，汗出烦心”，为骨痹，是由于肾虚骨弱，风寒湿邪痹着于骨以诸骨节疼痛、骨重不举、屈伸不利、关节僵直不用、骨髓酸痛为主要临床表现的一种疾病[16]。CIPN患者主要为药毒入侵骨髓，加之久病虚弱，则生诸节重痛、屈伸不能，故应以益肾固精，补骨生髓为大法，临床上以六味地黄丸、固冲汤、封髓丹等化裁，强身健骨，改善疼痛等症状。

2.6 外用通络药浴方 CIPN患者手足麻木、骨节疼痛是最常出现的症状，临床治疗中不仅可以从五脏内治法着手，还可以外加药浴方，内外同治，临床效果更佳[17-18]。常用的药浴方为：生黄芪30 g，桂枝15 g，干姜10 g，老鹳草30 g，地骨皮15 g，川椒10 g，川断 30 g，红花10 g，白芷15 g，牛膝 15 g，金银藤30 g，伸筋草15 g，鸡血藤30 g，姜黄10 g，徐长卿15 g，骨碎补15 g，白芍40 g，生甘草15 g。此方不仅可以舒经活络，还可补肾强骨，调温泡足、熨烫关节皆可。

3 典型病案

孙某，女，61岁。初诊：2020年12月8日。患者主因腹胀于北京医院急诊就诊，查腔内彩超：盆腔积液、子宫内膜厚、右侧附件混合回声性质待查、宫内节育器；上腹部CT：大网膜增厚并多发小结节，转移不除外、腹水；盆腔CT：盆腔大量积液，右侧附件可疑增大，子宫肌瘤；胸部X线：双侧少量胸腔积液；CA125：1647 U/mL↑；CA199：482 U/mL↑；D-二聚体定量3575 ng/mL↑。遂于2020年12月9日北京医院妇科住院，抽胸水检查找到癌细胞示浆液性腺癌，综合上述检查，考虑右侧卵巢浆液性癌。之后分别于2020年12月15日、2021年1月3日、2021年1月24日行3周期紫杉醇脂质体270 mg+卡铂550 mL新辅助化疗，2021年2月19日再查盆腔增强CT：右侧附件结节样稍高密度影，大致同前，子宫肌瘤，原盆腔积液基本吸收；上腹部增强CT：大网膜增厚及结节影，考虑转移，较前明显减轻，原腹水基本吸收；胸部X线：原双侧胸腔积液现已吸收；CA125：24 U/mL。于2021年2月21日行卵巢肿瘤灭瘤术(子宫+双附件+大网膜切除术+淋巴结清扫)，盆腔内未见残留病灶R0，留置热灌注管4根，分别自腹腔两侧引出，术后病理：右侧卵巢浆液性癌，高级别，癌组织未见侵破卵巢被膜，癌周见多量沙硕体，并见出血及坏死，符合新辅助化疗后中度肿瘤消退改变清扫淋巴结未见转移癌，大网膜组织中可见腺癌组织浸润，腹腔冲洗液找到腺癌细胞，HRD(-)，BRCA1/2(-)。术后2021年3月10日行1周期紫杉醇脂质体270 mg+卡铂550 mL，2021年4月1日、2021年4月22日、2021年5月15日分别行3周期紫杉醇脂质体270 mg+卡铂550 mL+贝伐珠单抗治疗，2021年6月5日结疗后上腹部+下腹部增强CT：大网膜增厚及结节影，考虑转移，较前减轻；盆腔增强CT：(1)子宫和双附件切除术后改变，新出现；(2)双侧髂血管旁淋巴管囊肿可能，新出现，左侧为著，大小约4.5 cm×8.3 cm×11.5 cm(左右×前后×上下)。经阴腹联合超声：子宫全切除术后；左髂窝淋巴囊肿，大小9.4 cm×5.8 cm×3.8 cm；D-二聚体定量3134 ng/mL↑。遂于2021年6月13日行第4次贝伐珠单抗400 mg治疗，2021年6月29日经人介绍于本院血液肿瘤科就诊。刻下症：手指疼痛、麻木，腹胀，痞满，失气得舒，大便黏，不爽，自汗，乏力，右侧大腿疼痛，双下肢无肿胀，纳可，眠可，舌质暗紫，苔薄，脉沉细。治法：活血化瘀。内治法：黄芪30 g，桂枝10 g，茯苓30 g，桃仁10 g，白芍40 g，姜半夏10 g，黄连6 g，黄芩15 g，生姜10 g，党参20 g，煅赭石15 g，苏子10 g，炒莱菔子15 g，陈皮15 g，厚朴15 g，酒大黄10 g，猫爪草20 g，烫水蛭6 g，炒神曲20 g，酒苁蓉30 g，川牛膝20 g，芡实20 g。14剂，煎服法：颗粒冲服，每日1剂，早晚分服。外治法：生黄芪30 g，桂枝15 g，干姜10 g，老鹳草30 g，地骨皮15 g，川椒10 g，川断 30 g，红花10 g，白芷15 g，牛膝 15 g，金银藤30 g，伸筋草15 g，鸡血藤30 g，姜黄10 g，徐长卿15 g，骨碎补15 g，白芍40 g，生甘草15 g。14剂，配制：将上药混匀，粉碎，装入布袋中，放入锅中，加水煮开，小火慢煮30 min，取出药水，调温泡手。

二诊：2021年8月5日，手指疼痛、麻木、腹胀稍减轻，右侧下肢肿痛、牵扯痛，淋巴结肿胀，纳少，声嘶，大便不净感，眠可，舌质淡，舌体胖大，苔薄，脉沉细。内治法：黄芪30 g，茯苓30 g，白芍60 g，炙甘草10 g，姜半夏10 g，黄连6 g，黄芩15 g，生姜6 g，党参20 g，煅赭石15 g，炒莱菔子15 g，陈皮15 g，厚朴15 g，酒大黄6 g，烫水蛭6 g，炒神曲20 g，川牛膝20 g，芡实20 g，僵蚕10 g，桔梗10 g，乳香10 g，猪苓30 g。14剂，煎服法：颗粒冲服，每日1剂，早晚分服。外治法同上。

三诊：2021年9月2日，手指疼痛大减，麻木稍减轻、淋巴结肿胀大减，腹胀稍减轻，头晕，纳可，声嘶，大便不爽，2-3日1行，入眠难，早醒，舌质暗淡，苔薄，脉沉细。内治法：黄芪40 g，茯苓30 g，白芍60 g，炙甘草10 g，姜半夏10 g，黄连6 g，黄芩15 g，生姜6 g，党参20 g，煅赭石15 g，炒莱菔子15 g，陈皮15 g，厚朴15 g，酒大黄6 g，烫水蛭6 g，炒神曲20 g，川牛膝20 g，芡实20 g，桔梗10 g，乳香10 g，猪苓30 g，生磁石30 g，天麻20 g，钩藤20 g。14剂，煎服法：颗粒冲服，每日一剂，早晚分服。外治法同上。

四诊：2021年10月26日，手指疼痛、麻木基本消失，右髂淋巴结肿大流水，9cm缩小到2cm，大网膜结节消失，下肢疼痛肿胀消失，CA125正常，胸闷，咽干，鼻干燥流涕，无口苦，反酸烧心，纳可，眠可，二便调，舌质暗淡，苔薄，脉沉细。内治法：黄芪40 g，茯苓30 g，白芍60 g，炙甘草10 g，姜半夏10 g，黄连6 g，黄芩15 g，党参20 g，炒莱菔子15 g，陈皮15 g，厚朴15 g，酒大黄6 g，烫水蛭6 g，炒神曲20 g，川牛膝20 g，芡实20 g，猪苓30 g，海螵蛸30 g，浙贝母10 g，知母20 g，桂枝10 g，苏子15 g。14剂，煎服法：颗粒冲服，每日1剂，早晚分服。外治法：同上。其后患者多次复诊，每因病情变化调整用药，至今患者未述疼痛、麻木。

4 小结

CIPN中医证属“痹证”范畴，本文从五脏论述CIPN，以“五脏”化“五精”的角度，讲述CIPN与五脏的关系，提出“五脏皆令人痹”，进一步提出疏泄肝气、滋养心脉、健脾益气、补益肺气、益肾固精的内治法，同时佐以外用通络药浴方，共奏舒经活络之功，用来指导临床的新思路，拟为借鉴。