右美托咪定药理作用及肺保护作用机制的研究进展*

赵秀洁 王业文 宋倩倩 张全意

右美托咪定（DEX）作为一种高选择性α2肾上腺素受体（α2AR）激动剂，在临床上属于一种十分常用的药物，其与肾上腺素受体的结合比例α2∶α1接近1 620∶1[1]。2000 年3 月，DEX 在美国首次上市，2009 年，在美国食品药物管理局批准下，开始应用于全身麻醉手术患者中气管插管及机械通气中的镇静，同年该药物在我国上市，之后被广泛应用于临床。由于DEX 在不产生呼吸抑制的情况下还具有镇静、镇痛、抗焦虑、抑制交感神经系统活动等优势[2]，因此在临床科室中广为应用。近年来很多的临床研究及基础研究发现，对人体的各个器官来说DEX 都有一定的保护作用[3]，比如神经系统、心脏、肺、肾脏、肝脏和小肠。它可以通过减少器官的炎症反应来激活抗凋亡信号通路而发挥作用。因此DEX 之所以成为一种有前景的多器官保护药物是基于它广泛的临床应用和安全性。本文综述了近几年来DEX 与肺脏保护作用和相关机制的研究进展，以了解DEX 的临床应用价值。

1 DEX药理学特点

DEX 是一种高选择性α2AR 激动药，α2AR 有三种亚型存在于人体内，包括α2A、α2B 和α2C。它们在中枢和外周神经系统、自主神经节、重要器官及血管中广泛分布，α2A 和α2C 受体主要发现于中枢神经系统，α2B 发现于血管平滑肌。当与具有三种亚型（α2A、α2B 和α2C）的G 蛋白偶联受体结合后，DEX 产生激动作用[4]。DEX 有约6 min的分布半衰期及约2 h（两室模型）的最终消除半衰期。DEX 起效迅速而且作用持续时间也很短，而且是极具亲脂性的，它几乎完全被生物转化并通过粪便（4%）和尿液（95%）排出。通过直接N-葡萄糖醛酸化的直接葡萄糖醛酸化（主要途径）、脂肪族羟基化（主要通过CYP2A6）、N-甲基化及细胞色素P450 介导的代谢，这些都是DEX 的转化途径[1]，对于肝脏和肾功能损害的受试者，由于其清除率低于正常受试者导致该药可能在剂量应用上需要减少。

1.1 对神经系统的影响 DEX 可以产生镇静及催眠作用，主要是通过作用于蓝斑核α2受体，其次是激动内源性促睡眠通路[5]，这种镇静催眠状态有一个特点，即患者可以被语言或者是其他刺激唤醒，而在这个过程中，不会产生呼吸抑制。此外，在与其他镇静镇痛药物联合使用时，DEX 表现出良好的协同效应，可以使得其他镇静镇痛药物减量[6]。

1.2 对心血管系统的影响 DEX 对心血管系统的作用是α2AR 药理学调节的结果。健康个体DEX静脉推注，会出现双相血压反应，DEX 推注负荷剂量时，尤其是在年轻、健康的患者中，会出现血压短暂升高及反射性心率下降，这种最初的心血管反应很可能是由于刺激血管平滑肌中的外周α2B 受体引起的[1]；而中枢α2A 受体的血管舒张作用占优势时便会发生低血压。由于交感神经紧张性降低介导，DEX 治疗中出现剂量依赖性心动过缓。DEX 常见的不良反应主要为低血压和心动过缓[7]，但这种不良反应仅见于低血容量者，在年轻患者中，由于迷走神经兴奋性增高，心动过缓更为常见。

1.3 对呼吸系统的影响 与其他镇静剂或麻醉剂不同，DEX 可引起最小的呼吸抑制，与输注阿片类药物、苯二氮类药物或丙泊酚相比，输注DEX 即使在使用较高剂量时依然可以安全进行气管拔管[8]。DEX 的这种有利特性可以在清醒开颅术和清醒插管时对不良呼吸事件提供更好的保护。

1.4 对内分泌系统影响 DEX对促肾上腺皮质激素、催乳素没有显著的影响，且短期内应用时，对肾上腺素类固醇生成也没有显著影响。DEX 虽然可刺激位于胰岛的α2AR 暂时抑制胰岛素的释放，从而使胰岛素水平略降低，但不影响整体的血糖水平[9]。

2 DEX肺保护作用

2.1 急性肺损伤

2.1.1 缺血再灌注 肺缺血再灌注损伤（LIRI）是一种多见于心肺复苏、肺栓塞、肺移植术中的无菌性肺损伤。DEX 可以通过在转录水平激活PI3K/Akt 信号通路来减轻LIRI[10]。DEX 还可改善大鼠肠缺血再灌注所致急性肺损伤，可能是通过改善AMPK 轴对NLRP3 炎症小体激活起抑制作用，进而抑制caspase-1 的激活及其下游炎症因子IL-1β、TNF-α、IL-18 的表达、分泌，减轻肺部炎症损伤[11]。DEX 可通过促进α2AR 活化上调Cav-1 的表达来抑制肠I/R 所致肺损伤中p38 和NF-κB 的活化，减轻肺部炎症损伤[12]。DEX 治疗通过调节miR-21-5p/Nr4a1 信号通路减轻缺血-再灌注诱导的肺损伤[13]。

2.1.2 脓毒症 脓毒症是由严重感染和创伤引发的全身性炎症状况。由于肺的易感性，容易出现呼吸功能障碍，脓毒症最常见和最严重的并发症是急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征。DEX 通过上调TIPE2 和抑制NF-κB 和JNK 信号通路的激活，抑制脓毒症刺激的急性肺损伤小鼠模型的急性炎症和凋亡[14]。DEX 抑制脓毒症中的氧化应激，并通过增加血红素加氧酶-1 活性部分减轻脓毒症诱导的急性肺损伤[15]。DEX 通过调节P38 MAPK 信号通路减轻脓毒症小鼠肺损伤[16]。在脓毒症大鼠模型中，DEX 可能减少盲肠结扎和穿孔诱导的Ang2 表达上调，并且增加盲肠结扎和穿孔诱导的VE-cadherin表达的减少，并防止肺水肿。这些数据提供了支持DEX 治疗脓毒症的临床应用的分子证据[17]。

2.2 机械通气 机械通气（MV）可能会导致呼吸机相关性肺损伤（VILI），肺不张、气压伤、容积伤都是VILI 的机制，VILI 的可能触发因素较多，有研究表明DEX 可以激活ERK1/2 信号通路，由此减少由VILI 引起的炎症反应和上皮细胞死亡[18]，还有研究表明DEX 通过抑制TLR4/NF-κB 信号通路，减少大潮气量机械通气引起的炎症反应并起到对VILI 的保护作用[19]。

2.3 单肺通气 单肺通气（OLV）是一种常见的通气技术，与围手术期肺损伤及炎症反应密切相关。一项荟萃分析显示，围手术期给予DEX 可以减轻OLV 引起的炎症从而改善肺氧合[20]，而这一作用可能有助于减少术后并发症的发生及改善预后，通过抗炎、抗氧化应激反应减少患者围手术期的肺脏损伤，降低一些不利的因为外科治疗对患者产生的影响从而有利于患者的术后恢复[21]。

2.4 非肺部手术 一项有关单侧膝关节置换术老年患者下肢缺血再灌注后远端器官功能和氧化应激的影响的研究显示，DEX 应用于老年患者手术中，可以抑制医源性下肢缺血再灌注损伤后呼吸功能的恶化和氧化应激反应[22]，DEX 减少呼吸功能的恶化还可通过降低呼吸指数来实现。还有研究表明，在患有脊柱结核的患者中，应用DEX 可以抑制围手术期TNF-α 和IL-6 的释放，从而通过抑制炎症反应来降低脊柱结核患者中术后肺部并发症的发生率[23]。

2.5 特殊人群

2.5.1 慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者 除了镇静和心血管作用外，DEX 在动物和特定人群中具有良好的呼吸作用。在阻塞性肺疾病中，已经有研究表明了DEX 对氧合和肺力学的影响。DEX 应用于接受手术的COPD 患者中可减少死腔并改善肺顺应性和氧合情况[24]。

2.5.2 肺恶性肿瘤患者 有研究表明，DEX 可减轻老年肺癌根治术患者围手术期肺组织炎症反应，通过降低氧化应激反应及改善肺氧合功能而产生肺保护作用[25]。DEX 可减轻老年肺癌患者胸腔镜肺叶切除术后的肺损伤程度，其肺保护机制可能与DEX 抑制炎症因子、改善氧化应激、减少子结合蛋白同源蛋白介导的肺组织凋亡有关[26]。此外，DEX 引起肺腺癌（LUAD）中miRNAs 表达水平的改变，包括miR-493-5p 的显著上调，MiR-493-5p 靶向RASL11B，从而抑制LUAD 中的细胞生长并诱导凋亡[27]。

2.5.3 吸烟人群 据报道，核因子-κB 和PI3K 与吸烟导致的肺损伤有关。长期吸烟会显著增加患心脏病、COPD 和肺癌的风险。氧化应激、炎症和支气管及肺泡上的上皮细胞凋亡三种情况是烟雾吸入引起肺损伤的主要机制，有研究表明，DEX 可减少香烟烟雾提取物（CSE）对细胞活力的损伤，可部分减弱其诱导的TNFα、IL-1β 和IL-6 活性的升高[28]。DEX 还恢复了NF-κB 和COX2 的水平，以及mnSOD、过氧化氢酶和活性氧的水平。此外，DEX 还可缓解CSE 诱导的细胞凋亡增加和凋亡蛋白失衡，这表明DEX 通过抑制炎症、氧化应激和细胞凋亡减轻CSE 诱导的肺损伤，这些发现可以用于预防或治疗烟雾引起的肺损伤。

3 展望

DEX 通过多种作用机制，在不同的人群、手术及各种动物模型中发挥肺保护作用。DEX 作为常用的临床药物，由于其有着广泛的应用价值而成为一种值得推广的药物，当然在考虑DEX 的镇静、镇痛和各器官保护作用时，我们也需要探索这种药物的不同给药时机、适当剂量和用药情况，这将有助于促进DEX 更好的应用和发挥更大的应用价值。