慢性心力衰竭治疗策略研究进展*

何金龙

慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）是心血管疾病发展到晚期的一种复杂临床综合征[1-2]。患者通常伴随呼吸困难、水肿及运动耐力明显降低等临床症状，其5 年生存率与恶性肿瘤相似，被视为心血管疾病防控的最后一个战场。尽管近年来出现了许多创新性药物，如：血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）、钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）、新型可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂维利西呱等[3-4]，也出现了诸如心脏收缩力调节器（CCM）等创新性器械治疗产品，但心力衰竭5年的生存率依然偏低。因此，笔者结合近年相关文献[5]的新观点，对慢性心力衰竭的治疗策略进行简述。

1 药物治疗策略

1.1 传统策略 心力衰竭时机体肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAS）及交感神经系统兴奋性增高，同时多种内源性的神经内分泌和细胞因子激活，其长期、慢性激活促进心肌重构，加重心肌损伤[1，3]。因此，心力衰竭治疗的关键就是阻断内分泌的过度激活，阻断心肌重构。90 年代开启的神经内分泌激素抑制时代，使慢性心力衰竭的治疗得以不断改善。从螺内酯治疗心力衰竭评估研究（RALES）到依普利酮治疗轻度心力衰竭评估研究（EMPHASIS-HF），有力地展示了盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）在慢性心力衰竭治疗中的重要地位，从而形成了由血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）、β 受体拮抗剂与MRA 组成的慢性心力衰竭治疗“金三角”[6]。尽管“金三角”治疗方案在一定程度上降低了心力衰竭死亡率和发病率，但依然存在患者预后差、反复入院等问题[7]。

1.2 新的策略

1.2.1 新的“金三角” ACEI、ARB、β 阻滞剂（BB）、MRA 和ARNI 在内的药物疗法在降低射血分数，降低心力衰竭患者的住院率和死亡率方面发挥了关键作用。然而，这五种药物单独或联合使用对这些患者心脏逆重构的影响尚未得到系统评估。因此，Bao 等[8]对射血分数降低心力衰竭患者心脏逆向重构的联合药物治疗进行荟萃分析。荟萃分析基于1989-2019 年发表的55 项随机对照试验，涉及来自PubMed、EMBASE、Cochrane Library和Clinical trials 的12 727 名患者。效应量以均数差及其95%可信区间表示，结果显示，除ACEI+ARB外，所有双联疗法与左室射血分数（LVEF）或纽约心脏病协会心功能分级（NYHA）改善的相关性均显著高于安慰剂，ARB+BB 和ARNI+BB 是LVEF 改善最有效的两种双联疗法[分别为+7.59%（+4.27，+11.25）和+7.31%（+3.93，+10.97）]；ACEI+BB 在降低左室舒张末期容积指数（LVEDVI）和左室收缩末期容积指数（LVESVI）方面优于ACEI[分别为-6.88 mL/m2（-13.18，-1.89）和-10.64 mL/m2（-18.73，-3.54）]；ARNI+BB 在降低N 末端脑钠肽前体（NT-proBNP）水平[-240.11 pg/mL（-456.57，-6.73）]方面优于ACEI+BB。所有三种组合在LVEF改善方面均显著优于安慰剂，ARNI+BB+MRA 排名第一[+21.13%（+14.34，+28.13）]；与ACEI[-6.57 mm（-13.10，-0.84）]相比，ACEI+BB+MRA 与左室舒张末期内径（LVEDD）降低的相关性更显著。忽略LVEF 联合治疗的敏感性分析表明，除ARB 外的所有五种药物类型均优于安慰剂，ARNI 排名第一[+4.83%（+1.75，+7.99）]。综上所述，联合治疗对射血分数降低心力衰竭患者的心脏逆重构更有利。其中，ARNI+BB、ARB+BB、ARNI+BB+MRA和ARB+BB+MRA 分别是改善LVEF 最有效的两种和三种组合；ARNI+BB+MRA 的新“金三角”在LVEF 改善方面优于ACEI+BB+MRA 或ARB+BB+MRA。

1.2.2 “新四联”方案 《2021ESC 急慢性心力衰竭诊断和治疗指南》[9]《2022ACC/AHA/HFSA 心衰管理指南》[10]，将以往标准“金三角”治疗的基础上加用了SGLT2i，变为“新四联”标准治疗方案。结果研究发现：“新四联”治疗方案与传统“金三角”治疗方案相比，可显著降低62%的心血管死亡或心力衰竭再入院的主要复合终点事件风险，降低50%的心血管死亡风险，降低68%的心力衰竭入院风险及47%的全因死亡风险[4-6]。而国内田伟等[11]采取新四联疗法与“金三角”方案对射血分数降低患者进行近远期疗效研究，对照组采取“金三角”方案治疗，观察组采取新四联疗法治疗。结果显示，左室射血分数、左室舒张末内径及左室收缩末内径等指标，观察组显著优于对照组；而随访15 个月，观察组心血管死亡率为0、再入院率为5.00%，均明显低于对照组的5.00%、15.00%。研究表明，在射血分数降低患者治疗中新四联疗法取得的近远期疗效优于“金三角”方案，可作为优选治疗方案加以推广使用。

1.2.3 “新四联”用药顺序 虽然“新四联”标准治疗方案已成为目前心力衰竭治疗的新基石[10]，但临床实践中依然有许多医生遵循传统的给药顺序：即ACEI/ARB 开始，尔后再BB，然后是MRA，再换ARNI，最后使用SGLT2i，并建议每个药物的剂量最终要达到靶剂量，这可能需要6 个月以上方能实现推荐的治疗方案，而期间极可能导致患者的心力衰竭恶化及心血管死亡。新近Mc Murray等[12]提出，心力衰竭患者经利尿剂治疗临床症状改善后可以启动如下治疗流程：尽量在4 周内按照SGLT2i+BB、ARNI、MRA 序贯给药，然后逐步滴定至靶剂量，与传统的给药顺序相比，新流程明显减少死亡和住院风险，提升心力衰竭治疗效率。

2 器械治疗策略

近年来，越来越多的临床试验证实了器械治疗在药物治疗的基础上进一步降低死亡率，极大改善了患者的生活质量及预后[9]，如心脏再同步化治疗（cardiac resynchronization therapy，CRT）、植入式心律转复除颤器（implantable cardioverter defibrillator，ICD），以及CCM 等[5]。

2.1 CRT CRT 的疗效已经得到临床试验的证实，通常用于左心室射血分数降低（≤35%）、宽QRS间期的慢性心力衰竭患者[9-10]。近年来CRT 技术的新进展主要是左心室四极导线和左心室多位点起搏技术，能形成多个不同起搏向量，夺获更大面积心肌，提高心室内同步效果，使左心室收缩更协调，进而优化血流动力学，改善LVEF；并且可以降低左心室起搏阈值，增加左心室电极稳定性，提高CRT 反应率[13-15]。

2.2 左束支起搏/His 束起搏 CRT 对伴有左束支传导阻滞（LBBB）的心力衰竭患者的临床益处已得到证实。然而，CRT 的无反应率接近1/3。最近的研究表明，左束支起搏（LBBP）在CRT 中取得了显著效果[16]。国际LBBAP 协作研究小组的结果表明，左束支优化心脏再同步治疗（LOT-CRT）是可行和安全的，与双心室起搏（BiV CRT）相比可以提供更大的电再同步，并且可以作为一种替代方案[17]。Chen 等[18]开展的一项前瞻性多中心观察性研究，旨在评估左束支传导阻滞心力衰竭患者左束支起搏（LBBP-CRT）与自适应算法优化双心室起搏的心脏再同步治疗（BVP aCRT）的疗效对比。结果表明，在射血分数降低心力衰竭（HFrEF）合并LBBB 时，LBBP-CRT 具有更好的机电再同步性和更高的临床和超声心动图反应，尤其是比BVP aCRT 更高的超反应。

His 优化在改善心力衰竭方面是否优于常规心脏再同步治疗？His 束起搏（HBP）单独或与冠状窦起搏（HBP+LV）联合优化，最近被提议作为常规CRT的替代方案。Senes 等[19]研究表明，与常规CRT 相比，HBP 单独或联合HBP+LV 可获得较短的QRS 宽度，但无法显示更好的临床结果，仍需要进行大规模随机试验验证。Vinther 等[20]开展了迄今为止比较His CRT 和BiV CRT 最大的随机研究。结果表明，在LBBB 心力衰竭患者中，His CRT 与BiV CRT 相比，在临床症状及心功能方面都有相似的改善，但以较高的起搏阈值为代价。

2.3 CCM 与传统CRT 相比，CCM 治疗可应用于窄QRS 波群患者，弥补了传统CRT 对于窄QRS 波群患者的空白[21-22]。总体而言，CRT 患者仅占所有心力衰竭患者的1/3，其中约25%是“无反应者”[23]，他们不能从CRT 中获益。对于LVEF 在25%～45%，QRS 持续时间＜130 ms 且不适合CRT 的HF 患者，CCM 是一种治疗选择，并已在多个随机试验中证明是有效和安全[24]。它减少了心力衰竭住院的频率，改善了心力衰竭症状、功能能力和生活质量。近期Kuschyk 等[25]主持了一项前瞻性注册研究，包括来自51 个欧洲中心的503 名患者，目的是评估OPTIMIZER Smart 系统提供的心脏收缩力调节对生活质量、LVEF、死亡率和心力衰竭及心血管住院的长期影响。结果显示心脏收缩力调节疗法改善了患者的功能状态、生活质量、LVEF，与患者既往病史相比，降低了心力衰竭的住院率。1 年和3 年的生存率明显优于慢性心力衰竭荟萃分析全球组（MAGIC）风险评分的预测。而Fastner 等[26]研究比较CCM 治疗缺血性心肌病（ICM）与非缺血性心肌病（NICM）的长期疗效。回顾性分析包括2002-2019 年连续174 例慢性心力衰竭患者和CCM 装置植入患者。CCM 治疗3 年后，NICM 患者的LVEF 显著升高[（35%±9%）vs.（30%±9%）；P=0.021 1]，5 年后，NICM 患者的三尖瓣环平面收缩偏移（tricuspid annular plane systolic excursion，TAPSE）也显著升高[（21%±5%）vs.（18%±5%）；P=0.043 7]。其他有效性参数没有差异。在整个随访期间，35%的患者死亡（P=0.81）；仅在ICM 患者中，3 年死亡率低于预测（35% vs.43%，P=0.039 5）。结论表明：关于双心室收缩功能的改善，NICM 患者似乎特别受益于CCM 治疗。

2.4 二尖瓣及三尖瓣夹闭术 急慢性二尖瓣反流均可引起左心室容量负荷急剧增加，导致左心室功能不全。新近的COAPT 试验是一项针对心力衰竭合并功能性二尖瓣反流患者的随机、前瞻性研究，应用二尖瓣夹合器（Mitra Clip）系统行经皮二尖瓣修复，临床疗效较传统药物治疗更好，且安全性良好[27]。Zhou 等[28]研究显示，从2000-2016 年的17 年的时间里，二尖瓣介入治疗适用于病情严重的人群，住院死亡率从8.5%下降到3.7%，并且与改善预后明显相关。其中从2013-2016 年，Mitra Clip 手术每年增加84.4%，住院时间显著减少。最近的研究也发现：二尖瓣反流系统是治疗二尖瓣反流（MR）的领先经导管技术，与中高危或继发性MR 的二尖瓣手术相比，它是一种安全的手术，不良事件发生率非常低[29]。最近，推出的第四代产品更便于设备操作，降低并发症发生率，甚至可以治疗复杂病变。而随着Mitra Clip 为代表的二尖瓣介入治疗日益成熟，三尖瓣的介入治疗目前也开始步入正轨，越来越多的证据支持在三尖瓣上使用Mitra Clip 系统的安全性和有效性[30]。荷兰学者Meijerink等[31]经导管三尖瓣修补术（trans-catheter tricuspid valve repair，TTVR）采用Mitra Clip 或专用三尖瓣夹合器（TriClip）输送系统和设备进行。手术成功被定义为完成夹子植入、三尖瓣反流（TR）复位≥1 级，无须再次手术或经导管介入。4 周后评估临床改善情况。结果显示：21 名患者（中位年龄78 岁，33%为男性，95%为纽约心脏协会级别≥Ⅲ级、100%房颤史）行TTVR。16 名患者取得了手术成功，其中15 名患者症状改善（纽约心脏协会Ⅰ级或Ⅱ级）。无院内死亡，无重大并发症发生。基线肾小球滤过率和TR 接合间隙大小与手术成功相关。作者提出结论：对于被认为手术风险高的严重功能性TR 患者，TTVR 似乎是一种有希望的治疗选择。而波兰学者Witkowski 等[32]的研究了TriClip TTVR系统手术的临床疗效、成本效益。结果显示在涉及85 名合并症和高手术风险患者经随访1 年后，71%的患者TR 评分下降，纽约心脏协会功能分级、6 分钟步行试验明显改善，同时降低了1 年死亡率和再住院风险。经济学角度分析也表明，使用TriClip TTVR 系统具有成本效益：额外质量调整寿命年的成本范围约为85 000 兹罗提至100 000 兹罗提，低于波兰的官方阈值。

2.5 心房分流术 LVEF 保留的心力衰竭在所有心力衰竭中所占的比例逐步增高[3]，但治疗仍存在诸多挑战，特别是顽固性心力衰竭患者。目前有两种心房分流的器械应用于临床并取得了初步成功，包括房间隔分流装置（interatrial shunt device，IASD）和V 波（V-Wave）装置，这两种装置均植入房间隔，通过分流来减轻左心房压力，从而减少由于肺淤血导致的临床症状[11]。近期Lauder 等[33]通过Meta 分析进一步评估了IASD 治疗慢性心力衰竭的可行性和有效性。结果显示226 名患者使用四种不同的设备进行了IASD 植入。从基线检查到12 个月，6MWD 增加了28.1 m[95%可信区间（10.9，45.3）]。12 个月时，健康相关生活质量评分（HRQoL）提高17.7 分[95%可信区间（10.8，24.6）]，肺毛细血管楔压（PCWP）降低2.0 mmHg[95%可信区间（-3.6，-0.4）]。随访期间，LVEF 或N 末端脑钠肽前体无变化。分流通畅率范围从第一代V 波的50%到Corvia IASD Ⅱ和第二代V 波系统的100%。12 个月时，与设备相关的严重不良反应总风险为8%[95%可信区间（1，20）]。结论：在CHF 患者中植入房间内分流装置是可行的，并与最大运动能力（6MWD测量）和HRQoL 的改善及PCWP 的降低相关。而Yi 等[34]则从血流动力学效应角度评估分流装置（ISD）治疗心力衰竭（HF）的疗效和安全性。综合分析表明，室内分流装置能有效降低PCWP，增加心输出量（CO）和6MWD，对右心肺压无明显不良影响。而近期公布的REDUCE LAP-HF Ⅱ是一项随机、多中心、盲法、假对照试验，研究主要目的是探讨室内分流术是否可以减少心力衰竭事件或改善这些患者的健康预后。研究结果显示：2017 年5 月25 日-2020 年7 月24 日，共有1 072 名参与者被纳入研究，其中626 名被随机分配到心房分流术（314 例）或假手术（312 例）。结果显示心房分流装置的放置并没有降低心力衰竭事件的总发生率，也没有改善射血分数保留心力衰竭患者的健康预后[35]。尽管心房分流装置的短中期疗效已被临床试验证实，但远期疗效需要更大样本量和更长随访时间的研究进行进一步验证。

3 综合治疗策略

3.1 药物+器械

3.1.1 心力衰竭合并心房颤动 心力衰竭和心房颤动是相互共存的疾病，两者的潜在病理生理学可能相互影响[10]。一方面，心房颤动会增加因心衰住院和死亡的风险，长期未受控制的房颤通常会导致心动过速诱发的心肌病，从而导致射血分数显著降低，心力衰竭恶化加剧。另一方面，长期心力衰竭可能会增加左心房增大和左心房纤维化后发生心房颤动的风险[4]。尽管心房颤动的治疗可显著改变心力衰竭的长期结果，但最有效的治疗方案仍有争议。目前心力衰竭合并心房颤动的主要治疗方法是药物治疗，然而当标准药物治疗失败时，导管消融被认为是心房颤动的二线治疗。此外，与标准药物治疗相比，导管消融仍然显示出显著的效果，在心房颤动复发和负担、生活质量方面优于常规治疗。但导管消融仍面临一些试验限制，需要进行更强有力的长期研究[36]。

3.1.2 心力衰竭合并心肌梗死 心肌梗死是心力衰竭最常见、最重要的病因之一，中国心肌梗死后心力衰竭发病率高，预后差。其一，及早开通梗死相关冠脉可挽救濒死心肌、缩小梗死心肌面积、减少心肌细胞的丢失，对于预防或延缓心力衰竭的发生有重要作用，有条件实施皮冠状动脉介入术（PCI）的医院应尽力在90 min 内完成球囊扩张治疗。其二，阻断或延缓心脏重构是预防心肌梗死后心力衰竭的重要环节。若无禁忌证，所有心肌梗死后患者均应长期服用β 受体阻滞剂和ACEI 治疗；对不能耐受ACEI 的患者，可应用ARB 类药物[37]。

3.1.3 心力衰竭合并主动脉瓣狭窄 主动脉瓣狭窄是心力衰竭的主要病因之一，主动脉瓣狭窄经常与其他瓣膜心脏病相关，或在一定程度上与主动脉瓣反流混淆，并带来生理病理学及临床影响，确诊后两年内进展至症状期的患者死亡率高于50%，而标准的心力衰竭药物治疗无法改善此类患者的预后，传统的治疗手段仍是外科手术[21]。而目前经导管瓣膜修复术已成为心脏瓣膜置换患者的重要治疗选择，所有经导管瓣膜治疗都涉及一个由介入心脏病专家、心胸外科医生、放射科医生、超声心动图医生、护士和社会工作者组成的多学科团队，称为心脏团队，以确定管理每位患者的最佳方法：药物优化治疗+个体化介入治疗[38]。经导管主动脉瓣植入术（TAVI）是一种经皮进行的主动脉瓣置换术，目前已批准用于所有外科风险类别的严重症状性主动脉瓣狭窄患者。在一项低风险患者队列研究（PARTNER3 试验）中，接受TAVI 的患者因任何原因、中风或再住院的死亡率为8.5%，接受外科主动脉瓣置换的患者为15.1%[9]。

3.2 器械联合 Sharapova 等[39]对患有严重慢性心力衰竭和二尖瓣反流的患者接受了最佳药物治疗基础上，植入了Optimizer 智能设备以调节心脏收缩力，并使用二尖瓣环系统进行了经导管二尖瓣成形术。经综合治疗后患者临床症状及超声心动图参数显著改善。Trolese 等[40]研究表明，联合植入CCM和皮下植入型心律转复除颤器（S-ICD）是减少患者心内导线数量和并发症的合适选择。研究对象为携带S-ICD 的缺血性心肌病患者，同时接受CCM装置的植入。在CCM 植入后的串扰测试中，S-ICD错误注释了QRS 复合波和T 波。通过对CCM 重新编程，在保留S-ICD 功能和改善心力衰竭症状的同时，问题得以解决。综上所述，在排除设备干扰的情况下，S-ICD 联合CCM 似乎是一种良好且安全的选择。

4 展望

综上所述，随着老龄化社会的普及，心力衰竭将成为未来几年最大的医学挑战之一。近年来，虽然慢性心力衰竭的器械治疗技术有了长足发展，但药物治疗仍是基石，依然是改善患者生活质量、延长生存期的重要而关键的措施，而更优化的药物治疗及联合个体化器械植入方式将成为未来心力衰竭患者治疗的发展方向。