慢性肾脏病孕妇妊娠不良结局的早期影响因素分析

张家乐 苏震 陈茹 周舒萍

慢性肾脏病（Chronic kidney disease，CKD）是妊娠的高危人群。尽管随着医疗诊治水平的提高，CKD女性妊娠率增加，活产率高达99%［1］。但即使是早期CKD，其妊娠不良结局发生风险亦增加，且仍未被很好确定［2-3］。我国亦制定了CKD 患者妊娠管理指南，但目前相关临床研究及循证学依据多来自于国外，并不能完全适用我国CKD 妊娠的实际情况；国内有关CKD妊娠的研究较少。本文回顾性分析其妊娠结局及影响因素，以期为CKD 孕妇妊娠早期风险评估及妊娠管理提供参考，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2005 年1 月至2021 年1 月在宁波市医疗中心李惠利医院进行产检的孕妇，CKD 诊断及分期参照美国国家肾脏基金的（kidney disease outcomes quality initiative，K/DOQI）标准定义［4］。排除标准：（1）缺乏妊娠早期临床资料及妊娠结局者；（2）孕周小于20 周者；（3）孕早期自然流产；（4）孕期主动放弃妊娠；（5）多胎妊娠；（6）接受肾移植者；最终纳入符合要求的116 例患者作为观察组：年龄（29.4±4.5）岁；按eGFR 对分期，CKD 1 期患者92 例（79.3%），2 期患者11 例（9.5%），3 期患者8 例（6.9%），4 期患者4 例（3.4%），5 期患者1 例（0.9%）。选取所有同期在本院住院分娩的非CKD 孕妇232 例为对照组，按年龄、既往有无糖尿病史、高血压病史及结缔组织病史与观察组进行1 ∶2 匹配，观察组与对照组的年龄差在2 岁以内。本研究经医院医学伦理委员会批准，所有患者签署知情同意书。

1.2 观察指标 检索宁波市医疗中心李惠利医院住院及门诊病历系统，回顾性收集观察组及对照组的资料：一般资料、既往史（CKD 病史、高血压、糖尿病及结缔组织疾病）、妊娠早期的收缩压（systolic blood pressure，SBP）及舒张压（diastolic blood pressure，DBP）、妊娠早期实验室指标；妊娠结局（终止妊娠孕周、分娩方式、胎儿存活情况、胎儿出生体重、有无畸形；妊娠期高血压疾病如妊娠高血压、子痫前期、重度子痫前期等）。平均动脉压（mean arterial pressure，MAP）通过血压计算得到，MAP=（SBP+2×DBP）/3；根据CKD-EPI 肌酐公式计算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）。

1.3 妊娠结局评估 妊娠不良结局分为两大类：（1）孕妇妊娠不良结局：剖宫产、妊娠高血压疾病、肾功能恶化、死亡；（2）胎儿不良结局：早产、低出生体重儿、小于胎龄儿（small for gestational age infant，SGA）、畸形、胎儿丢失（包括流产、新生儿死亡及因母体或胎儿因素进行的致死性引产）。妊娠高血压疾病的诊断标准参考指南［5］。肾功能恶化指eGFR 与妊娠早期相比下降幅度＞50%，或发生肾功能衰竭需透析治疗［6］。妊娠满28 周至不足37 周间分娩称为早产；妊娠满28 周至不足34 周间分娩称为早期早产；胎儿出生体重＜2,500 g 称为低体重儿，胎儿出生体重＜1,500 g 称为极低体重儿［7］。出生体重低于同胎龄应有体重第10 百分位数以下或低于其平均体重2 个标准差的新生儿称为SGA［8］。

1.4 统计学方法 采用SPSS 22.0 统计软件。计量资料符合正态分布以（±s）表示，采用独立样本t检验。计数资料以［n（%）］表示，采用卡方检验及Fisher 精确检验进行比较。采用单因素及多因素Logistic 回归分析判断影响妊娠结局的因素。ROC 曲线分析可能的影响指标对母胎不良结局的灵敏度及特异度，并比较其曲线下面积，以灵敏度和特异度差值最小的切点为最佳切点。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料及临床指标比较 与对照组比较，观察组的妊娠早期SBP、DBP、MAP、血肌酐、尿素氮、血尿酸及尿蛋白水平较高，妊娠早期eGFR、血红蛋白、血白蛋白较低，差异具有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 CKD孕妇与非CKD孕妇一般资料及妊娠早期临床指标

2.2 妊娠结局比较 观察组在早产、低出生体重儿、SGA、妊娠高血压综合征、子痫及重度子痫前期、总体妊娠不良结局的发生率均显著高于对照组，平均终止妊娠孕周、平均胎儿出生体重均低于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 CKD孕妇与非CKD孕妇妊娠结局比较

2.3 CKD 妊娠不良结局的影响因素及其效能分析 为了进一步探讨CKD 孕妇妊娠结局的早期影响因素，将年龄、高血压、糖尿病、SLE、血压、血肌酐、eGFR等早期临床指标纳入对妊娠不良结局发生的Logistic 回归风险模型分析，结果显示MAP 升高、妊娠早期eGFR及血白蛋白下降是CKD 孕妇妊娠不良结局发生的危险因素。见表3。

表3 CKD孕妇妊娠不良结局早期影响因素分析

2.4 为了确定以上早期危险因素识别妊娠不良事件的效能，应用ROC 曲线分析妊娠早期SBP、DBP、MAP、eGFR、血白蛋白预测妊娠不良结局的价值及切点值，结果显示，以MAP 的曲线下面积为最大（AUC=0.851），切点值为89.0 mmHg；而eGFR、血白蛋白在灵敏度上较佳，但曲线下面积及特异度均欠佳，见表4 及图1。

表4 MAP、eGFR、血白蛋白识别CKD孕妇妊娠不良结局的ROC曲线分析

3 讨论

肾脏在妊娠过程中保障母胎顺利渡过孕期具有重要作用。对于合并CKD 孕妇，其受损肾脏可能无法代偿一系列妊娠所带来的血流动力学及激素水平的改变，使妊娠期并发症增加及原有肾脏病变加重［9］。本研究中CKD 孕妇妊娠不良结局主要以早产（28.4%）、低出生体重儿（32.9%）、SGA（21.9%）为主，妊娠期高血压（6.9%），子痫前期（19.0%），总体不良结局为55.2%，不良事件发生率明显高于对照组，与既往研究一致。

但影响妊娠结局因素众多，既往大多数研究并未将妊娠前一系列合并症考虑进去，可能干扰CKD 与妊娠不良结局间的相关性分析。本研究设立了年龄及一系列系统疾病与观察组匹配非CKD 孕妇为低危对照组，结果显示CKD 组妊娠不良结局发生率明显高于对照组，提示CKD 是妊娠不良事件独立危险因素。

本研究发现，妊娠早期MAP 升高、eGFR 及血白蛋白水平较低是CKD 孕妇妊娠不良结局发生危险因素。既往研究认为，肾功能、高血压、蛋白尿均能影响妊娠结局［10］。高血压和CKD 都被认为是妊娠不良结局发生独立危险因素，且CKD 与高血压之间相互作用［11］。因此妊娠早期MAP 升高可能提示肾脏对这种调节及适应受损，导致妊娠不良事件发生风险增加。本研究中ROC曲线分析显示，妊娠早期MAP ≥89 mmHg 对CKD 孕妇妊娠中后期发生母胎不良事件具有较好的预测效能，提示临床上对妊娠早期MAP＞89 mmHg 的CKD 孕妇需引起医师高度重视，孕期进行密切的血压监测。

妊娠前基线肾功能被公认是影响妊娠结局最重要的因素。本研究显示，妊娠早期eGFR 下降是妊娠不良结局发生的危险因素，与既往研究一致。ROC 曲线分析显示，妊娠早期eGFR ≤118 （mL/min·1.73 m2）对预测妊娠不良结局的灵敏度可，特异度均欠佳。这可能是因为正常妊娠时肾小球处于高滤过状态，妊娠期GFR在妊娠早期便开始增加，到妊娠中期的较早阶段达峰值，因此CKD 妊娠早期高滤过缺失可能提示肾脏储备功能下降。由于本研究中纳入的CKD 孕妇以1～2 期为主，整体肾功能损伤较轻所致，因此妊娠不良结局的发生可能更多取决于妊娠期血压及血白蛋白水平影响。

本研究中，单因素分析显示，妊娠早期尿蛋白≥2+（相当于尿白蛋白≥1 g/d）是CKD 患者妊娠不良结局发生危险因素，但多因素分析时未出现显著差异。这可能的原因是：①尿常规中尿蛋白半定量的精度及准确度欠佳；②妊娠中后期尿蛋白转归差异大，并不能通过妊娠早期单次尿蛋白去预测整个妊娠期尿蛋白水平。这提示临床需对CKD 孕妇的尿蛋白及血白蛋白水平进行早期、全程监督。妊娠早期血白蛋白进入本研究多因素Logistic 回归风险预测模型，但其作为预测及识别这部分CKD 妊娠风险的效能十分有限，可能是血白蛋白水平受尿蛋白量、饮食等因素的影响，导致其在妊娠后期的转归差异较大。因此临床上可将这三个临床指标联合进行对高危CKD 孕妇的筛查，更好预测其发生妊娠不良结局的风险。

综上所述，CKD 是妊娠不良结局发生的独立危险因素。妊娠早期MAP 升高、eGFR 及血白蛋白水平低下是CKD 孕妇发生妊娠不良结局危险因素，对CKD 孕妇发生妊娠不良结局有一定的预测价值。临床上应加强对CKD 妇女孕前检查和孕期全程监测血压、肾功能、蛋白尿，尽早识别危险因素并及时干预，以改善妊娠预后。