基于肠道菌群探讨阿尔茨海默病治疗新靶点

张福强，陈仁波综述，李 鹤审校

阿尔茨海默病(Alzheimer's disease，AD)属于中医 “健忘、善忘、呆症”等范畴，中国古代医学经典书籍大多认为AD本虚为肾精不足和气血亏虚，标实为痰浊、淤血阻滞脑络，髓减脑消为其基本病机[1]。AD虽病位在脑，但与心、肝、脾、肾功能失调密切相关，临床上可表现出各种综合症状，其发生发展亦受多重因素的影响，但神经退行性变总属于神经炎症反应，与肠道菌群息息相关，可采用中医学传统方剂调理脾胃来改善肠道微生物组紊乱，抑制免疫系统炎症反应，发挥神经保护功能[2]。因此，采用中医药疗法调理脾胃功能以重塑肠道菌群，改善中枢神经系统神经退行性变，未来可能成为AD治疗新靶点。

1 AD与肠道菌群

1.1 AD的病理表现 AD是以进行性的记忆丧失和认知功能障碍为临床特征的中枢神经系统退行性疾病，β-淀粉样蛋白(amyloid β-protein，Aβ)沉积形成的细胞外老年斑(senile plaques，SPs)和tau蛋白过度磷酸化形成的细胞内神经原纤维缠结(neurofibrillary tangles，NFTs)是目前比较公认的AD发病机制学说，关于AD病因和发病机制理论尚未统一，但越来越多的证据表明神经退行性疾病的本质是炎症反应[3，4]。

炎症反应与肠道微生物状态紧密关联，肠功能障碍则会导致神经功能障碍。炎性学说认为胃肠道的炎症反应可能导致Aβ沉积形成SP、神经元丢失和认知功能障碍；而Aβ沉积又反作用于肠神经系统，发挥炎性介质的作用，致使肠道屏障、血脑屏障通透性增加，诱导慢性炎症及神经炎症反应，加重AD病理[5]。

1.2 肠道菌群与AD 人体内的微生物群主要宿居在胃肠道中，包括细菌、古细菌、真菌、病毒、和原生动物等，其中细菌是最主要的分类群[4]。肠道菌群通过产生短链脂肪酸(SCFAs)来维系结肠黏膜结构和功能完整性，发挥胃肠道正常生理功能；而厚壁菌门所产生的丁酸盐能够破坏肠道屏障的完整性，促进炎症反应和神经元损伤，导致患者表现出认知功能障碍的相关症状，厚壁菌门的数量亦与MMSE和DSR等神经心理学量表评分呈正相关[6]。除认知障碍外，厚壁菌门的产生还与肥胖息息相关，肥胖是一种炎症性疾病，肥胖所致的体内脂肪增加能够诱导神经炎症和神经元损伤、大脑皮质相关区域萎缩，海马体积缩小，患者往往表现出记忆力减退、空间想象能力变差、方向感变弱等情况。肠道菌群中的某些细菌甚至能分泌大量脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)和淀粉样蛋白，破坏胃肠道上皮细胞和血脑屏障的通透性，影响免疫系统正常运转，诱发AD[7]，这一研究发现客观上为重塑肠道菌群，改善AD奠定了理论基础。综上所述，肠道菌群代谢对机体生理功能和病理进程具有至关重要的影响，有益菌代谢产物能够维持肠壁完整性并控制炎症发作、保持内环境稳态以维系机体健康，有害菌代谢产物则可能通过血液循环破坏血脑屏障完整性，致使脑组织暴露在相关风险因素中，促使神经退行性变的发生，肠道菌群失调亦能通过不同的途径促进神经炎症反应、神经元损伤[8，9]。肠道菌群和肠道黏膜所构成的肠道屏障能有效阻止有害物质入侵人体组织器官、抑制炎症反应、避免氧化应激、调节免疫及神经内分泌系统，保护大脑相关功能。

氧化应激(oxidative stress，OS)是导致轻度认知障碍和AD的重要发病机制，科学研究发现：临床前AD患者体内尚未形成SP和NFT，但已经发生了氧化应激损伤[10]。线粒体功能障碍与氧化应激的发生密切相关，线粒体负责平衡机体内自由基和抗氧化剂的水平，在生成能量的过程中能够产生与氧气有关的中间活性产物—活性氧(reactive oxygen species，ROS)，ROS积累破坏DNA、蛋白质和脂质的构成分子，造成细胞和组织损伤，诱发衰老及衰老相关疾病。尽管机体中存在一定的抗氧化系统，但脑组织由于抗氧化酶活性相对较低，易遭受ROS的氧化损伤，破坏肠道微生物稳态。肠道菌群紊乱通过菌群-肠-脑轴促进大脑皮质β淀粉样蛋白沉积，β淀粉样蛋白沉积所致的持续性炎症反应和氧化应激则导致神经系统功能障碍和神经元死亡[11，12]。因此，可通过重塑肠道菌群、调控氧化应激来改善β淀粉样蛋白沉积所致AD相关症状。

诸多科学研究均证实了上述诊疗模式的可行性，通过数据分析AD(AD早期)组与对照(正常老年人)组粪便标本肠道菌群发现：AD组患者促进碳水化合物发酵、神经递质释放和抑制炎症反应的拟杆菌属、普雷沃菌属下降，抑制神经元过度兴奋、维持大脑兴奋-抑制平衡的双歧杆菌数量显著减少[6]；结果表明：相较于正常人，AD患者体内调控炎症反应和氧化应激的菌群丰度和多样性均有所降低，无法正常发挥神经保护功能。白细胞介素、肿瘤坏死因子等细胞因子的产生亦与肠道菌群的相对丰度密切相关，实验研究发现：AD患者体内的促炎细胞因子水平相对较高，抗炎细胞因子水平相对较低，这主要取决于AD患者体内肠道微生物组大肠杆菌与志贺氏菌比值、直肠真杆菌丰度[13]。因此，肠道菌群相对丰度和多样性的改变可能促进慢性炎症反应、氧化应激、肠道屏障和血脑屏障(BBB)通透性增加、β淀粉样蛋白沉积，进而诱发神经炎症反应、神经元死亡、突触丢失，导致SP、NFT等AD生物标志物形成。

1.3 菌群-肠-脑轴(gut-brain-microbiota axis，MGB)与AD的关系 老年人认知功能与肠道菌群密切相关，肠道菌群的丰度和多样性降低、病原体的过度表达都可能诱发认知障碍[14]。肠道菌群及其代谢物在人体健康及疾病中发挥重要作用，其中SCFAs、异硫氰酸盐、肠内酯、肠二醇、NO等能够维持肠道屏障的完整性、减少炎症反应、改善认知功能；而氧化三甲胺、LPS、硫酸吲哚酚、硫酸对甲酚等则可能增加罹患心脑血管等慢性疾病的风险，影响患者的认知功能[15]。肠道变化不仅可以影响代谢，肠道自身亦能与大脑发生交流并影响认知和行为。19世纪80年代，丹麦心理学家卡尔兰格和美国心理学家威廉詹姆斯首次提出了在中枢神经系统和胃肠道之间的双向交流能够调节情绪及相关问题[16]。基于大量的研究结果表明，菌群-肠-脑轴理论已经形成，肠道与大脑之间存在明显的双向沟通通道，涉及神经内分泌系统、免疫系统和炎症反应机制[17]。肠道菌群主要通过产生神经递质来影响中枢神经系统和胃肠器官的功能，但双向沟通通道的交流可能会受到肠道屏障、血脑屏障通透性变化的影响，导致神经发育障碍进而影响大脑的生理功能[18]。已有研究论证大脑和肠道之间的几种交流途径，一是肠道通过迷走神经连接脊髓末端脑干核团来控制肠道器官，且将信号发送至大脑皮质区域等[19，20]；二是肠粘膜和血脑屏障通过血液循环运输免疫和内分泌因子来调节肠道和大脑的功能[21]。AD患者肠道菌群的改变可能通过双向交流通道影响神经系统相关功能，杨璐等人研究发现，通过粪菌移植技术可以显著改善AD小鼠的学习记忆能力，减少大脑组织中Aβ沉积[18]；无菌小鼠的海马和大脑皮质中脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)表达降低，而BDNF表达的降低与焦虑行为、进行性认知功能障碍加重有关[22]，进一步论证了菌群-肠-脑轴理论论治AD的可行性。AD受多种因素的影响，微生物群就好像是人体的“第二个基因组”[23]，其丰度和多样性可能影响患者的认知功能。肠道菌群失衡导致肠道黏膜和血脑屏障的通透性增加，激活免疫系统，引发神经炎症和神经损伤，导致神经退行性变进而促进AD的发生发展[24]。因此，维持肠道微生物群落稳态对阻止AD的发生或延缓病程的进展具有重要作用，鉴于当前依据淀粉样蛋白级联假说研发新药比较令人失望，可发挥中医药疗法的独特优势来治疗AD等神经退行性疾病。

2 中医药治疗肠道菌群改善AD

肠道菌群能够通过菌群-肠-脑轴来调节宿主的大脑功能，影响患者的认知。AD患者肠道菌群的多样性明显下降；厚壁菌门丰度降低，拟杆菌、幽门螺杆菌丰度显著增加[25]。杨玉芳等人研究发现：当归芍药散能显著增加APP/PS1双转基因小鼠乳酸杆菌丰度、降低幽门螺杆菌属及黏液性细菌相对丰度，明显改善该模型小鼠的空间学习能力且呈剂量依赖性下调小鼠海马Aβ1-42蛋白表达量[26]，进一步表明中医药调节肠道微生物稳态能显著改善AD相关症状。

现代研究已经证实，肠道菌群是联系人体各生理系统的中间环节，肠道菌群的致病特点与中医整体理论具有一定的相似性。肠道菌群丰度和多样性出现异常时，可能会累及其他脏器[27]，尤以脾胃最甚。诸多中医药古籍表明：脾胃属中焦，脾主运化、升清；其泌糟粕功能与现代医学研究中大部分物质需借助肠道细菌吸收和排出相吻合[28，29]。中医普遍认为AD主要病位定位在脑，但与心、肝、脾、肾关系密切，主要病机分为虚实两端：一为气、血、精亏虚，髓海失充；二为痰、瘀、气、火等实邪痹阻清窍所致[29]。传统医学中“上下交损，当治其中”理论认为AD与脾胃运化功能密切相关，因此在AD的防治中应以调理中焦脾胃为主，其脾胃衰而致百病的观点与西方现代医学肠道菌群的致病性具有一致性，因此调理脾胃不仅能直接改善AD病理进程，还能通过预防各类慢性病的发生间接调控认知功能，防治AD。通过对治疗AD的方剂进行频次统计发现：常用于治疗痴呆的中药茯苓、黄芪、人参等调理脾胃的方药占据主要地位[30]。茯苓气味俱淡，性平，健脾化痰，宁心安神，茯苓提取液可以有效抑制肠道内产气荚膜杆菌、粪链球菌等[31]；黄芪具有良好的健脾益气功效，贺一新等人研究发现黄芪皂苷能减少小鼠海马区域的小胶质细胞以及星形胶质细胞的激活，抑制神经炎症，保护血脑屏障完整性，降低中枢神经系统的损伤以保护认知功能[32]；人参具有安神补智的作用，人参皂甙具有一系列与AD病理相关的生物学活性，包括抗氧化、抑制谷氨酸和Aβ 诱导的细胞毒性，发挥神经保护作用[33]。清代名医陈世铎所创的洗心汤通过改变AD患者肠道中微生物丰度和多样性，能够增加脑组织与胃肠道神经营养因子相关蛋白表达来防治AD[34]；补中益气汤则可直接或间接作用于神经-内分泌-免疫系统及菌群-肠-脑轴，调节肠道菌群以改善患者的认知功能[35]，均从侧面说明了中医药疗法、肠道菌群和AD之间的相关性。将传统中医药疗法与现代医学技术相结合，充分运用中医药调补脾胃法与现代医学菌群-肠-脑轴理论的相关性来改善AD相关病理表现，未来可能成为防治AD的新模式。

脑肠肽是胃肠道和中枢神经系统之间共同存在的一种肽类激素，能够调节机体的胃肠功能、改善记忆力。基于中医脾胃论，肠道菌群与脾胃功能相互影响、相互作用，调理脾胃能够影响脑肠肽等神经递质的合成、代谢，启发临床以中西医结合为基点，运用传统中药方剂重塑肠道菌群以改善AD相关症状。胃促生长素(Ghrelin)是一种典型的脑肠肽，它能通过血脑屏障进入海马相关区域，抑制海马神经元凋亡、保护神经元免受炎症、氧化应激的影响，发挥神经保护作用。实验研究发现：远志散显著上调了AD模型大鼠海马CA1区及胃黏膜组织中Chrelin的表达水平，改善了AD模型大鼠的学习记忆障碍[36]。Ghrelin作为研究中医“上下交损，当治其中”理论的微观物质，为远志散从脾论治AD提供了客观依据，同时也为中医药从改善菌群-肠-脑轴功能方面治疗神经退行性疾病提供了必要的实验依据。目前，尽管有些传统中药复方已被证明能显著提高AD患者的学习记忆能力、改善认知功能障碍，但其临床效果及安全性，仍有待于进一步的验证。

3 结语和展望

当前，随着神经科学和微生物学技术的不断发展，肠道微生物已被证明与疾病的发生发展密切相关，越来越多的实验及临床数据亦证实了肠道菌群在宿主肠道与中枢神经系统的互相应答中发挥重要作用。“菌群-肠-脑轴”是一个双向的沟通系统，理论研究认为调整肠道菌群的数量种类等可以逆转AD等神经退行性疾病的进程，这与中医整体观念类似，因此采用中医学中相关治疗观点与调整肠道菌群改善疾病发生发展的治疗手段相结合是一个新的热点。

随着我国老龄化进程加快，患有老年痴呆的人群数量将进一步增加。AD起病隐匿，且疾病本身复杂，发病机制尚不明确，临床实践结果比较令人失望，没有一种药物能够阻止或延缓AD的轻中度阶段的疾病进展。因此，充分发挥中医药特色作用，将传统医学和现代医学相结合，通过多学科合作的方式探寻一条认知障碍的防治道路是新的热点和展望。