食管癌的靶向及免疫检查点抑制剂治疗进展

杨灿林，任媛媛，李 菲，余 磊，黄俊星

（南京医科大学附属泰州人民医院 肿瘤科，江苏 泰州 225300）

食管癌（Esophageal Cancer，EC）是世界上最致命的癌症之一，其主要病理类型包括食管鳞状细胞癌（Esophageal squamous cell carcinoma，ESCC）和食管腺癌（Esophageal adenocarcinoma，EAC）[1]。ESCC常见于亚洲、非洲等发展中国家，EAC常见于欧洲和北美地区。我国属于ESCC高发国家，虽然近年来食管癌的早期诊断、筛查与治疗均取得了长足进步，但仍有相当数量的患者会出现复发转移，甚至部分患者初诊时已经出现远处转移。食管癌的主要治疗方法是手术、放疗及化疗的多学科综合治疗，而晚期患者的姑息治疗有效率低、生存期短[1]。

近年来，靶向治疗和免疫检查点抑制剂治疗打破了既往只有传统的化疗、放疗和手术的治疗模式，扩大了实体瘤的治疗领域，具有里程碑式的意义，为更多的患者带来了更长的生存甚至治愈的可能。随着靶向治疗和免疫检查点抑制剂治疗在肺癌、结直肠癌等多个癌种取得突破性进展，临床开启了靶向和免疫治疗用于食管癌的探索，现已被证实其在食管癌的治疗中同样发挥重要作用，如安罗替尼（Anlotinib）、阿帕替尼（Apatinib）靶向药物以及PD-1 抑制剂帕博利珠单抗（Pembrolizumab）已被纳入食管癌CSCO（Chinese Society of Clinical Oncology）指南，且有多种靶向药物和免疫检查点抑制剂在食管癌的疗效已被证实，本文主要就食管癌靶向药物和免疫检查点抑制剂的作用机制、有效性、安全性以及最新进展进行综述。

1 靶向HER2途径

人表皮生长因子受体2 （Human Epidermal Growth Factor Receptor 2，HER2）是人表皮生长因子受体家族（HER）的成员之一，该家族还包括EGFR、HER3 和HER4，是一种定位于细胞膜并传导细胞外信号至细胞内以调控细胞生长、分化及癌症发生的酪氨酸激酶。HER2 是EAC 治疗的重要靶点之一，靶向HER2 的代表性药物是曲妥珠单抗和帕妥珠单抗[2]。

一项双盲、安慰剂对照、随机、多中心III 期临床试验（JACOB）评估了帕妥珠单抗与曲妥珠单抗和化疗联合化疗在HER2阳性转移性胃食管交界处癌（Gastroesophageal junction carcinoma，GEJC）和胃癌（Gastric carcinoma，GC）一线治疗中的疗效和安全性。其结果显示在中国人群HER2 阳性转移性GEJC/GC 患者的一线治疗中，对比曲妥珠单抗和化疗，加用帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗明显改善了总体生存期（overall survival，OS）和无进展生存期（progression free survival，PFS）（中位OS：帕妥珠单抗组18.7 月VS 对照组16.1月；中位PFS：帕妥珠单抗组10.5月VS对照组8.6月），且该方案显示出可接受的安全性[3]。

2 靶向VEGF/VEGFR途径

血管生成途径已经成为实体肿瘤的重要治疗手段，肿瘤血管生成涉及许多复杂的过程，包括调节因子和效应因子之间的相互作用[4]。血管内皮生长因子（Vascularendothelialgrowthfactor，VEGFs）包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D 和胎盘生长因子（Placental Growth Factor，PGF），是血管生成的调节因子，在血管内皮细胞增殖和血管生成中起重要作用。血管内皮生长因子受体（VEGFR）是VEGF的特异性受体。肿瘤开始为一团无血管的细胞团，当生长到1 ～3mm 时，在肿瘤释放的各种促血管生长因子的作用下，肿瘤的新生血管会长入，一旦新血管长入，肿瘤就会加快增殖的速度和发生转移。而抗血管生成药物具有以下特点，一是可抑制肿瘤新生血管的形成，切断肿瘤细胞的营养供应，达到抗肿瘤的作用；二是抗血管生成治疗可以使异常的肿瘤血管正常化，进而改善缺氧状态，可达到放疗、化疗增敏的效果；三是改善肿瘤微环境，可能有助于免疫细胞发挥作用。口服抗血管生成药物如阿帕替尼、安罗替尼等在食管癌治疗中显示出良好的治疗效果，且安全性较高，目前已被食管癌CSCO指南推荐用作二三线治疗。

3 阿帕替尼

阿帕替尼是一种可与VEGFR-2 及HER2 特异性结合的小分子酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine kinase inhibitors，TKI）。阿帕替尼可作为晚期ESCC的二线或三线治疗，一项针对晚期食管癌患者口服阿帕替尼的单臂Ⅱ期临床试验结果显示，客观缓解率（Objective Response Rate，ORR）为7.7%，疾 病 控 制 率（Disease Control Rate，DCR） 为61.5%，中位PFS 和OS 分别为4.63 个月（95%CI：2.11 ～7.16 月）和6.57 个月（95%CI：4.90 月至不可估计）；而副反应较轻可控，阿帕替尼治疗期间最常见的3 ～4 级非血液毒性为手足综合症、腹泻和高血压[4]。一项关于阿帕替尼联合多西他赛治疗晚期ESCC的研究结果显示，阿帕替尼联合多西他赛的中位无进展生存期为175 天，而单用多西他赛组为85天，该联合治疗可作为第二线或进一步治疗晚期ESCC患者[5]。

4 安罗替尼

安罗替尼（Anlotinib）同样是一种新型小分子TKI，作用机制主要包括：（1） 强效抑制VEGFR2、VEGFR3、血小板衍生生长因子受体（Platelet Derived Growth Factor Receptor，PDGFR）、成纤维细胞生长因子受体（Fibroblast Growth Factor Receptor，FGFR）和干细胞生长因子受体（c-Kit）通路；（2）抑制下游信号通路激活，阻断细胞增殖、迁移等多个生物学过程；（3）降低肿瘤血管数量。安罗替尼同时具有抗肿瘤增殖和抗肿瘤血管生成的作用，因此具有广谱抗肿瘤特性，并与化疗、免疫治疗具有协同作用。由中国医科院肿瘤医院赫捷院士和黄镜教授牵头的关于安罗替尼二线及以上治疗晚期ESCC的ALTER-1102研究意义重大，相对于安慰剂，安罗替尼的中位PFS 可以延长1.6 月（3.02 月VS 1.41 月），DCR 达到64%，有了显著的改善[6]。基于该研究，2019版CSCO 食管癌诊疗指南已将安罗替尼纳入ESCC 的二线及以上治疗推荐。安罗替尼的不良反应较轻，主要不良反应包括出血、高血压、气胸、腹泻、手足综合征、蛋白尿等[6]。

5 重组人血管内皮抑制素

重组人血管内皮抑制素（恩度，Endostar）可抑制血管内皮细胞的迁移，增加血管内皮细胞生长抑制剂的活性，减少新生血管形成，阻断肿瘤细胞的营养供给，从而抑制肿瘤细胞增殖或转移。Zhong等研究者发现，相对于同步放化疗（chemoradiotherapy，CRT）组，CRT 联合恩度治疗后食管癌的完全缓解率显著提高（44.4%VS 30%），1年和3 年总生存率均得到改善（72%、50.0% VS 32%、22.0%），中位FPS得到延长（11.3月VS 8.1月），且不良反应的发生并未增加[7]。

6 沙利度胺

沙利度胺（Thalidomide）是一种合成谷氨酸衍生物，它可以抑制VEGF 和基层纤维细胞生长因子（Basic Fibroblast Growth Factor，BFGF）引起的新生血管形成，从而抑制肿瘤的生长，还具有免疫调节作用。研究显示沙利度胺联合紫杉醇加顺铂方案化疗对晚期食管癌的治疗效果明显优于单独化疗组（缓解率53% VS 26%；DCR 63% VS 36%），安全性良好，联合治疗组相比对照组不良反应并未增加，且沙利度胺可下调食管癌患者血清的VEGF和neuropilin-1 表达水平[8]。

7 靶向EGFR途径

表皮生长因子受体（EGFR）的靶向药物是临床上最常见、应用最广泛的靶向药物。EGFR是人表皮生长因子受体家族（HER）的成员之一，作用是调节细胞增殖分化，EGFR通过膜外的N末端与配体包括表皮生长因子（Epidermal Growth Factor，EGF）和转录生长因子（Transforming Growth Factor Alpha，TGF-α）结合，引起受体的二聚体化及随后的自磷酸化，进而触发：（1）RASRAF-MEK-ERK-MAPK 激 酶 途 径；（2） PI3KAKT-mTOR 通路途径；（3）STAT3/5途径的活化，最终引起肿瘤细胞增殖、转移、抗血管或抑制凋亡[9]。EGFR受体加速肿瘤形成主要表现在两方面，一是EGFR基因突变导致EGFR受体胞内段结构发生改变，二是EGFR 受体过表达，基于该机制，临床上EGFR 途径的靶向药物包括两类：酪氨酸激酶途径抑制剂和EGFR 胞外区域的单克隆抗体。前者代表性的药物为用于治疗NSCLC 的吉非替尼，后者代表性的药物为用于治疗肠癌中的西妥昔单抗。近年来，许多EGFR 途径相关药物被发现对食管癌有效，例如西妥昔单抗、尼妥珠单抗（Nimotuzumab）、吉非替尼等。

8 西妥昔单抗

西妥昔单抗为人鼠重组单克隆抗体，由抗EGFR 抗体Fv 区域与人IgG1 重链和Kappa 轻链区域相连接，可与正常细胞和肿瘤细胞的表皮生长因子受体特异性结合，竞争性抑制表皮生长因子和转化生长因子-α 结合，最终引起细胞凋亡。T.Ruhstaller et al 的一篇研究中报道，西妥昔单抗联合放化疗治疗ESCC，可以显著延缓局部ESCC的进展，改善可切除ESCC 患者的PFS 和OS，且毒副反应不明显[10]。而另一篇Huang等研究人员的文章指出，西妥昔单抗联合治疗提高了晚期食管癌患者的疾病缓解率和控制率，但未能提高OS及PFS[11]。Xu 等发布的meta 分析也说明在食管癌患者的标准治疗后加入西妥昔单抗意义不大，且不良反应增加，主要的不良反应为皮疹、腹泻和输液反应、低镁血症等[12]。

9 尼妥珠单抗

尼妥珠单抗（Nimotuzumab）是一种完全重组、人源化的单克隆抗体，在食管癌中也有放化疗增敏的作用。Han 等人发现尼妥珠单抗联合化疗治疗局部晚期或转移性ESCC可取得良好的临床效果[13]。一项尼妥珠单抗联合化疗治疗晚期食管癌的II 期单臂临床研究结果显示，56 例可评估患者的中位PFS和总OS分别为18.1±4.2月（95%CI：9.8 ～26.4）和26.2±10.0 月（95%CI：6.6 ～45.8）[14]。另一项研究结果显示，中晚期食管癌患者接受放疗联合每周方案尼妥珠单抗靶向治疗的中位生存时间为14个月，2年和3年总生存率分别为33.3%和26.2%，且不良反应没有增加[15]。与西妥昔单抗相比，尼妥珠单抗毒性较小，皮疹发生率较低。

10 吉非替尼

吉非替尼是一种EGFR 酪氨酸激酶抑制剂。在食管癌中，吉非替尼可提高一线化疗失败的晚期食管癌患者的生存率和生活质量。Xu等人对晚期一线治疗失败的ESCC 患者进行吉非替尼治疗，41例患者的客观缓解率为4.9%（2/41），疾病控制率为39.0%（25/41）。截止到观察点33 例患者死亡，中位PFS为2.2个月，中位OS为6.1个月，且安全性良好[16]。但在另外一项针对吉非替尼的研究中，食管癌患者能否获益取决于EGFR 扩增情况，在EGFR FISH阳性的患者（20.2%）中，与安慰剂相比，吉非替尼明显改善了总生存率（HR=0.59；95%CI：0.35 ～1.00）；而在EGFR FISH阴性的患者中，吉非替尼组与安慰剂组的总生存率没有显著差异（HR=0.90；95%CI：0.69 ～1.18）[17]。

11 克唑替尼

克唑替尼（Crizotinib）是一种TKI，靶点包括间变性淋巴瘤激酶（Anaplastic Lymphoma Receptor Tyrosine Kinase，ALK）、肝细胞生长因子受体（Hepatocyte Growth Factor Receptor， HGFR/c-Met）、ROS1 （c-ROS） 和RON。有研究发现，12.8%的EAC 出现c-MET 扩增，且c-MET 扩增的患者接受克唑替尼治疗显示有效[18]。

12 免疫检查点抑制剂

肿瘤是一种基因组疾病，在肿瘤发展过程中会出现大量基因突变，产生肿瘤相关抗原，而这些抗原可以被免疫系统识别并触发细胞免疫反应，有效的免疫应答可以抑制或消灭肿瘤细胞。然而，肿瘤细胞已经进化出多种机制以逃脱免疫监视，从而导致免疫细胞效应功能受阻、抗肿瘤免疫应答丧失。一种新型的单克隆抗体即免疫检查点抑制剂成为当下最重要的免疫治疗方法之一。其旨在通过阻断共抑制信号通路来恢复抗肿瘤免疫反应，并促进免疫介导的恶性细胞清除，最广泛使用的靶点是细胞毒性T淋巴细胞相关分子4（Cytotoxic T-Lymphocyte Associated Protein 4，CTLA-4）、程序性细胞死亡受体1（PD-1）和程序性细胞死亡配体-1（PD-L1）。

目前已有多项研究证明免疫检查点抑制剂在食管癌治疗中发挥了重要作用。在一项全球、随机、双盲、安慰剂对照的III期试验CheckMate 577研究结果显示，局部进展期食管癌或GEJC经新辅助同步放化疗联合R0切除后病理学评估有肿瘤残存的患者术后辅助PD-L1 抑制剂纳武利尤单抗（Nivolumab）治疗1 年后，较安慰剂组，中位FPS得到显著提高（22.4 月VS 11.0 月）[19]。一项全球多中心、随机对照的III 期临床研究KEYNOTE-181 的结果示，对于PD-L1 CPS ≥10 的局部晚期和转移性ESCC 患者帕博利珠单抗（Pembrolizumab）组OS 为9.3 月，而化疗组为6.7 月；帕博利珠单抗组1 年OS 率为43%（95%CI：33.5% ～52.1%），而化疗组仅为20%（95% CI: 13.5% ～28.3%）[20]。首个以一线标准化疗失败的中国晚期ESCC 人群为研究对象的ESCORT 研究结果显示，卡瑞利珠单抗（Camrelizumab）组的OS 为8.3 个月，较化疗组延长2.1 个月；客观缓解率（ORR）为20.2%，化疗组为6.4%[21]。基于这一研究成果，卡瑞利珠单抗成为了我国首个且唯一获得ESCC全人群适应症的免疫检查点抑制剂。目前纳武利尤单抗、帕博利珠单抗和卡瑞利珠单抗这三种免疫治疗药物均被CSCO 指南纳入推荐用于治疗食管癌。我国另一个自主研发的信迪利单抗（Sintilimab）相对于化疗也显示出一定的优越性。一项ORIENT-2的Ⅱ期研究结果显示，在既往一线治疗失败的食管癌患者中，信迪利单抗组对比化疗组显著延长了中位OS（7.2 月VS 6.2 月），且改善了总体生存率（37.4%VS 21.4%），然而中位PFS 未见改善（1.6月VS 2.9月）[22]。

目前，免疫联合治疗是当今肿瘤免疫治疗的大趋势，免疫联合抗血管生成药物方案也是其中较受关注的方案之一。抗血管生成药物可通过诱导血管正常化降低免疫抑制，增强效应免疫细胞浸润，而免疫检查点抑制剂可促进肿瘤血管正常化、免疫重编程和肿瘤血管正常化的强反馈回路，进而促进免疫介导的肿瘤杀伤，二者联合具有协同增效的机制优势。在一项卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼和化疗一线治疗晚期ESCC的开放性Ⅱ期临床研究中，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼ORR 达到80%、中位PFS长达6.85个月[23]。

本综述总结了食管癌相关的靶向治疗药物和免疫检查点抑制剂及其作用机制，尤其是免疫检查点抑制剂彻底改变了食管癌治疗的格局。传统放化疗、抗血管治疗、免疫检查点抑制剂等不同作用机制的药物联用已经是食管癌的重要治疗手段。可以预见的是，未来免疫检查点抑制剂将在食管癌的新辅助和辅助化疗中发挥重要的作用。