羟苯磺酸钙联合阿托伐他汀治疗慢性肾衰竭维持性血液透析患者的随机双盲研究

朱晓青

血液透析可有效清除体内毒素，纠正酸碱失衡，维持机体代谢平衡，为慢性肾衰竭患者维持生命的重要技术[1]。随着血液透析技术的不断改进，患者生存率虽得到一定提高，但其严重并发症仍危及患者生存质量。研究表明，长期维持血液透析患者存在微炎症状态，且该状态与贫血、营养不良及心血管疾病等慢性肾衰竭多种并发症发生、进展有关[2]。因此，控制机体微炎症状态对预防慢性肾衰竭维持血液透析患者并发症发生尤为重要。羟苯磺酸钙为临床治疗糖尿病视网膜病变常用药物，可显著改善患者微循环。此外，随着临床研究的不断深入，发现维持血液透析患者主要通过刺激、加重血管内皮功能损伤，增加心血管并发症发生风险[3]。而他汀类药物除具有降脂作用外，还可保护血管内皮损伤，具有良好的心血管系统保护作用[4]。本研究选取厦门市第五医院慢性肾衰竭维持性血液透析患者120例，通过设置对照组，分析羟苯磺酸钙联合阿托伐他汀治疗慢性肾衰竭维持性血液透析患者的临床效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年4月-2018年10月本院120例慢性肾衰竭维持性血液透析患者，纳入标准：均符合慢性肾衰竭相关诊断标准；血液透析规律，3次/周，透析时间为3个月以上；患者病情稳定，血清肌酐（Scr）＞445 μmol/L。排除标准：合并感染性疾病；伴有免疫系统疾病或血液疾病；合并高血压、心功能衰竭；近期内接受外科手术治疗；合并活动性肝病。双盲随机分组，各60例。其试验组中女24例，男36例，年龄29～67岁，平均（52.31±9.85）岁；病程3～19年，平均（7.86±2.92）年；体质量指数（BMI）19～27 kg/m2，平 均（23.85±2.57）kg/m2；原发疾病：糖尿病肾病12例，慢性肾小球肾炎30例，高血压性肾损害16例，其他2例。对照组中女26例，男34例，年龄29～67岁，平均（52.97±9.65）岁；病程3～19年，平均（7.15±2.87）年；BMI 19～27 kg/m2，平 均（24.12±2.36）kg/m2；原发疾病：糖尿病肾病10例，慢性肾小球肾炎32例，高血压性肾损害14例，其他4例。对比两组基线资料，差异无统计学意义（P＞0.05），可展开对比研究。患者均知情同意。本研究获医院伦理委员会批准。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 两组均进行血液透析治疗，选择透析机（费森尤斯4008S型）及透析器（FILTRYZER B1-1.3H型）；膜面积为1.3 m2，血流量为260～290 ml/min，透析液流量为 500 ml/min，选择反渗透析水处理系统，检测内毒素含量＜0.03 EU/ml，碳酸氢盐透析液温度为37.0 ℃，4 h/次，3次/周。于此基础上，对照组予以羟苯磺酸钙（北京京丰制药集团有限公司，国药准字H20010795，0.5 mg/粒），1粒/次，1次/d，连续治疗8周；试验组予以羟苯磺酸钙+阿托伐他汀（辉瑞制药有限公司，国药准字H20051408，20 mg/片）治疗，羟苯磺酸钙用法、用量、疗程同对照组，阿托伐他汀：1片/次，1次/d，连续治疗8周。

1.2.2 检测方法 两组均于空腹状态下抽取10 ml肘静脉血，高速离心处理（3 000 r/min，10 min），留取血清待检；以酶联免疫吸附试验测定血清肿瘤坏死因子（TNF）-α、白介素（IL）-6、前白蛋白（PA），以免疫透射比浊法测定血清超敏C反应蛋白（hs-CRP），以酶法测定甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、白蛋白（Alb）、血尿素氮（BUN）、肌酐（Scr），并以自动红细胞分析仪检测血红蛋白（Hb）水平。试剂盒购自上海金斯瑞公司、南京建成生物工程研究所，严格遵循试剂盒操作说明书进行操作。

1.3 观察指标

（1）炎症因子水平。（2）营养指标水平。（3）血脂水平。（4）肾功能水平。（5）不良反应情况，包括胃肠道不适、疲乏无力、晕眩等。

1.4 统计学处理

所得数据采用SPSS 19.0分析，计量资料（炎症因子、营养指标、血脂及肾功能指标水平）用（±s）表示，行t检验，计数资料（不良反应情况）用率（%）表示，行χ2检验，检验标准α=0.05。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 炎症因子水平

两组血清TNF-α、IL-6及hs-CRP水平治疗前比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；相较于对照组，试验组治疗后血清TNF-α、IL-6及hs-CRP水平均低（P＜0.05），见表1。

表1 两组炎症因子水平对比（±s）

表1 两组炎症因子水平对比（±s）

时间 组别 TNF-α（mg/ml） IL-6（ng/L） hs-CRP（mg/L）治疗前 试验组（n=60） 32.31±8.61 11.36±3.55 9.25±2.61对照组（n=60） 31.98±8.47 11.62±3.47 9.31±2.84 t值 0.212 0.406 0.121 P值 0.833 0.686 0.904治疗后 试验组（n=60） 15.56±4.31 5.74±1.83 5.16±1.60对照组（n=60） 25.96±8.85 8.43±2.85 7.85±2.38 t值 8.184 6.152 7.266 P值 0.000 0.000 0.000

2.2 营养指标水平

两组血清PA、Alb及Hb水平治疗前比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；相较于对照组，试验组治疗后血清PA、Alb及Hb水平均高（P＜0.05），见表2。

表2 两组营养指标水平对比（±s）

表2 两组营养指标水平对比（±s）

时间 组别 PA（mg/L） Alb（g/L） Hb（g/dl）治疗前 试验组（n=60） 110.42±27.35 32.17±5.84 9.45±1.37对照组（n=60） 109.83±28.24 31.98±5.76 9.41±1.56 t值 0.116 0.179 0.149 P值 0.908 0.858 0.882治疗后 试验组（n=60） 197.41±37.52 38.85±5.62 12.87±1.84对照组（n=60） 117.85±26.35 33.31±6.10 10.71±1.08 t值 13.442 5.174 7.842 P值 0.000 0.000 0.000

2.3 血脂水平

两组TG、LDL-C、TC及HDL-C水平治疗前比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；相较于对照组，试验组治疗后TG、LDL-C、TC水平均低，HDL-C水平高（P＜0.05），见表3。

表3 两组血脂水平对比[mmol/L，（±s）]

表3 两组血脂水平对比[mmol/L，（±s）]

时间 组别 TG TC LDL-C HDL-C治疗前 试验组（n=60） 1.89±0.49 5.76±0.73 3.22±0.70 1.22±0.38对照组（n=60） 1.90±0.45 5.82±0.83 3.20±0.72 1.20±0.33 t值 0.116 0.421 0.154 0.308 P值 0.908 0.675 0.878 0.759治疗后 试验组（n=60） 1.40±0.37 4.65±0.68 2.70±0.51 1.53±0.46对照组（n=60） 1.80±0.36 5.63±0.65 3.12±0.60 1.28±0.37 t值 6.002 8.070 4.131 3.281 P值 0.000 0.000 0.000 0.000

2.4 肾功能指标

两组血清Scr、BUN水平治疗前比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；相较于对照组，试验组治疗后血清Scr、BUN水平均低（P＜0.05），见表4。

表4 两组肾功能指标对比（±s）

表4 两组肾功能指标对比（±s）

组别 Scr（μmol/L）BUN（mmol/L）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后试验组（n=60） 815.39±45.42 752.31±43.64 22.84±4.83 19.36±3.41对照组（n=60） 820.74±50.36 798.37±51.24 23.10±4.98 22.15±4.58 t值 0.611 5.301 0.290 3.785 P值 0.542 0.000 0.772 0.000

2.5 不良反应情况

试验组不良反应发生率为21.67%（13/60），与对照组的15.00%（9/60）相比，差异无统计学意义（P＞0.05），见表 5。

表5 两组不良反应情况对比[例（%）]

3 讨论

近年来，随着外界环境及国民生活方式转变，慢性肾衰竭患病率不断攀高，受到临床学者的高度重视。慢性肾衰竭患者体内代谢产物潴留，酸碱及水电解质紊乱致使机体内环境失衡，长期发展可诱发机体多种炎性细胞因子、介质调节失衡，造成机体继发脏器损伤，因此，临床治疗该病多以血液透析为主，其主要通过清除血液毒素，调节炎症失衡以达到疾病治疗目的[5]。近年来，我国医疗技术及水平不断提升，临床学者对血液透析的认识及应用更为准确，有学者指出，对慢性肾衰竭患者予以长期维持性血液透析治疗，虽可有效清除机体内蓄积毒素，但治疗期间，患者因体内各种内毒素、补体及透析液微生物污染等，同样存在微炎症反应[6-7]。微炎症反应可一定程度增加患者感染类疾病、心血管疾病及营养不良性疾病等并发症发生风险。因此，积极采取有效措施控制维持性血液透析患者微炎症反应尤为重要。

目前，临床上针对维持性血液透析患者微炎症反应状态研究的生物学标志物多以TNF-α、IL-6及hs-CRP等为主。白介素家族为炎性反应重要递质，其中IL-6为体内炎性反应重要细胞因子，可由活化单核细胞刺激产生，其水平与机体炎性反应程度密切相关。hs-CRP是一种急时相炎性反应蛋白，可通过激活补体系统致使血管内皮损伤，同时也是预后维持血液透析患者伴有心血管并发症的重要因子[8]。TNF-α是一种多生物学活性细胞因子，由单核巨噬细胞生成，一般情况下，机体内TNF-α水平较低，当水平过量时可介导机体出现炎症反应，损伤组织[9]。本研究中，治疗后，试验组治疗后血清TNF-α、IL-6及hs-CRP水平均较对照组低（P＜0.05）。结果充分说明联合采用羟苯磺酸钙、阿托伐他汀治疗慢性肾衰竭维持血液透析患者，可明显降低血清TNF-α、IL-6及hs-CRP水平，纠正机体微炎症状态。究其原因，可能是由于：（1）羟苯磺酸钙是一种微循环保护剂，可降低毛细血管通透性，抗血小板聚集，从而改善机体微循环功能。而TNF-α、IL-6及hs-CRP可一定程度体现机体微炎症状态，因此，羟苯磺酸钙可一定程度纠正维持性血液透析患者微炎症反应状态。（2）阿托伐他汀作为HMG-CoA还原酶选择性抑制剂，具有抗氧化、抗炎作用，可一定程度抑制炎性细胞趋化、聚集，并通过与一氧化氮（NO）合成酶作用，促进NO合成、释放，从而发挥抗炎作用；此外，有研究表明，炎性反应因子释放的主要靶器官为血管内皮损伤，而阿托伐他汀可维持血管内皮细胞功能稳定，进而抑制维持血液透析患者体内炎症细胞因子释放，从而发挥抗炎作用[10]。（3）羟苯磺酸钙与阿托伐他汀联合应用，由不同途径共同发挥抗炎作用，效果更为显著。

本研究中，治疗后，试验组TG、LDL-C、TC水平均较对照组低，HDL-C水平较对照组高（P＜0.05）。充分说明对慢性肾衰竭维持血液透析患者予以羟苯磺酸钙治疗基础上，加用阿托伐他汀，可显著改善患者血脂水平。原因在于阿托伐他汀可竞争性抑制HMG-CoA还原酶活性，进而降低内源性胆固醇合成量，增加肝细胞LDL受体，进而提高LDL清除率，抑制肝脏脂蛋白合成及分泌，最终达到调节血脂的目的。研究表明，血液透析患者微炎症状态还可增加机体蛋白能量消耗，致使患者体重减轻、消化不良[11]。本研究中，治疗后试验组血清PA、Alb及Hb水平均较对照组高（P＜0.05），说明联合采用羟苯磺酸钙、阿托伐他汀治疗慢性肾衰竭维持血液透析患者，可有效改善患者营养状况。有研究指出，他汀类药物可促进肾小球硬化恢复，改善肾脏受损血管，延缓肾功能衰竭，改善肾功能[12]。因此，本研究对慢性肾衰竭维持血液透析患者予以羟苯磺酸钙治疗基础上，加用阿托伐他汀，结果显示治疗后试验组肾功能指标血清Scr、BUN水平均较对照组低。此外，两组不良反应发生率均较低。

综上所述，对慢性肾衰竭维持性血液透析患者予以羟苯磺酸钙治疗基础上，加用阿托伐他汀，可有效纠正机体微炎性反应状态，显著改善血脂、肾功能及营养状况，且安全性较高，在临床治疗中具有重要意义。但本研究尚需进一步完善，如多中心、多渠道取样，扩大样本量；延长随访时间，观察远期疗效等。