妊娠期生殖道B族链球菌感染与母婴结局研究现状

王亚培，普翠芬

(大理大学第一附属医院，云南 大理 671000)

B族链球菌(group B streptococcus，GBS)又被称为无乳链球菌，是一种存在于人体胃肠道的革兰氏阳性链球菌，也是目前发现导致妊娠期女性感染的重要致病菌之一，妊娠期妇女感染GBS后可引起多种不良的妊娠结局，例如胎膜早破、早产、胎儿宫内感染、产褥感染等，GBS还能引起新生儿败血症、新生儿脑炎、新生儿肺炎等多种并发症，且新生儿病死率高。近年来由于GBS感染引起的严重的围产期疾病已经成为医学领域研究的热点内容，GBS感染的妊娠期女性在阴道分娩的过程中，可通过生殖道垂直传播感染新生儿，因此早期准确识别GBS感染并在产时给予适当干预措施有助于减少新生儿感染率。本文通过GBS的生物学特征，感染机制，检测方法，母婴结局，和预防与治疗等几个方面进行综述，以期引起临床医务人员在诊疗过程中对GBS感染的重视。

1 GBS的生物学特质

GBS是一种β-溶血性兼性厌氧革兰氏阳性球菌，又被称为无乳链球菌。GBS的毒力与其荚膜多糖(capsular polysaccharide，CPS)、脂磷壁酸、神经氨酸酶等有关，其中CPS是最主要的毒力因子。GBS是肠道、泌尿道及阴道菌群组成微生物生态环境的一部分，它在健康的宿主中茁壮成长，但在与人类的共同进化过程中并没有失去其潜在的毒性。GBS具有高度侵入性的潜力，仍然是一种典型的致病微生物。GBS的分型方法较多，目前常用的是根据该细菌细胞壁上的特异性 S物质进行分类，可分为10种血清型,主要致病类型为Ⅰa、Ⅰb、Ⅲ、Ⅴ型,其中 Ⅲ型毒性最强。

2 GBS的感染机制

女性生殖道解剖结构特殊，阴道微生物群种类繁多，内有多种细菌和机会致病菌寄居。正常情况下，阴道内优势菌群为乳酸杆菌，乳酸杆菌能够分泌乳酸，使阴道处于酸性环境，可抑制其他病原体生长，维持阴道微生态环境平衡，若阴道微生态环境平衡被打破，则可能导致阴道感染的发生[1]。

妊娠期女性体内雌激素和孕激素水平改变、免疫防御力下降，以及细胞内糖原含量的增加，均可能使阴道酸性环境改变，导致乳酸杆菌含量下降，阴道内微生态环境菌群失调，B族溶血性链球菌繁殖增加。同时妊娠期各种疾病如妊娠合并肥胖症、妊娠期高血压疾病、妊娠糖尿病以高龄、低龄产妇、多次妊娠史、既往性生活活跃、阴道炎等多种因素均可引起阴道内环境的改变，同时也会导致B族溶血性链球菌繁殖增加，使B族溶血性链球菌成为致病菌，从而引起感染[3]。

以上各种因素导致的阴道内环境改变，都会降低宫颈防御机制，此时GBS可沿阴道、宫颈上行感染，引发胎膜早破，胎儿宫内感染等[4]。当孕妇机体免疫力下降或病原菌基数增大、侵袭力增强会导致病原菌穿过胎膜进入羊膜腔，致使羊水、胎膜、胎盘感染，引起产褥感染、胎儿宫内窘迫及新生儿感染[5]。为了减少GBS感染带来的危害，可在妊娠早期进行GBS感染筛查，以便在妊娠早期进行干预治疗，减少不良妊娠结局及新生儿健康危害的发生[6]。

影响GBS检出率的因素很多，如南北地理差异，采取的检测部位和不同的检测方法等。有研究[2-3]表明，欧美国家为5%～35%，我国为10.1%～32.4%。妊娠早期和孕晚期孕妇检出率分别为4.67%和5.29%，且各地区致病菌株也有所不同。

3 GBS的检测方法

目前大部分的研究中多数使用细菌培养法、免疫层析法、PCR法进行检测B族溶血性链球菌，但受其检测方法不同，检出率也各有差异。细菌培养法仍是目前采用较多的GBS筛查方法，相对检测准确，但耗时长，检出结果很容易会受到外在因素的影响，且容易发生漏诊情况。免疫层析法检测比较方便简单，对于检测人员专业技术要求低，检测时间也较短，但其灵敏度相对不高，较适合条件有限的基层医院使用。PCR法检测过程迅速,灵敏性好,但成本较高,且方法复杂，仅适用于医疗卫生条件好的医院[7-9]。GBS检测时间目前大多在妊娠晚期(35～37周)进行，检测部位通常为采集阴道中下1/3、直肠下段、肛门、宫颈等部位。

4 GBS感染的母婴结局

4.1 GBS感染对妊娠结局的影响 孕期GBS 病原菌通过阴道上行感染进入子宫腔内并侵入到妊娠组织、羊膜腔内或者可直接与胎盘胎儿面进行接触，最终导致发生绒毛膜-羊膜炎或胎盘炎症，若发生绒毛膜-羊膜炎后，炎症因子可导致胎盘中供给胎儿营养的血管阻力增大，胎盘的血流灌注量不足，进而引起胎儿发生宫内的缺血缺氧、生长受限等不良后果，甚至可能造成孕妇发生胎膜早破，引发早产、死产等不良妊娠结局。尽管在妊娠期间若发现孕妇生殖道存在GBS感染，在产时适时予以抗生素预防治疗后可降低早发性新生儿感染的发生率，但这些措施并不能预防早产、死产等不良妊娠结局[15]。胎膜的完整是确保羊膜腔处于密闭状态，免受细菌、病毒等侵袭胎儿的重要屏障之一,GBS感染可发生于妊娠期胎膜早破前的任意时间内,是胎膜早破的重要发生机制之一,而胎膜早破后又可再次诱发各种病原体经阴道上行感染胎儿,二者互为因果关系,对妊娠期母婴结局极为不利[16]。

GBS发生逆行性感染胎膜后会生成部分蛋白水解酶，诱发被感染部位的炎症性细胞和免疫性细胞等发生增殖浸润，二者的协同作用可以破坏胎膜的正常组织结构，降低胎膜局部的张力，而造成胎膜早破。胎膜早破后会刺激PLA2、PG及炎症细胞因子的释放，这些炎症因子作用于子宫后可引起子宫发生强烈收缩导致晚期流产及早产[17-18]。发生胎膜早破后，羊膜腔与外界相通，不仅能导致外界各种致病菌进入宫腔，增加宫内胎儿感染发生的概率，宫内感染导致羊水污染，在分娩时若胎儿吸入被污染的羊水进入胎肺，不仅会造成新生儿吸入性肺炎，甚至造成新生儿败血症。生殖道的GBS发生逆行性感染胎盘，导致绒毛膜的炎性改变和部分胎盘功能减退，会影响胎儿在宫腔内的正常生长发育，增加低出生体重儿的发生率[19]。

4.2 GBS感染对新生儿的影响 新生儿可在宫内或阴道分娩过程中发生GBS感染，引起严重的新生儿感染性疾病，如新生儿败血症、新生儿肺炎、脑膜炎等。新生儿GBS败血症分为早发性和迟发性，早发性发生在出生后7 d内，迟发性通常发生在出生后8～90 d内。另外，有研究[23]表明，GBS感染引起的胎膜早破会引起胎儿宫腔内缺氧、酸中毒、出生后窒息等，导致新生儿缺血缺氧性脑病，远期甚至可能会引起婴儿脑损伤或脑瘫。

5 GBS的预防与治疗

5.1 GBS感染检测的“经典五项” GBS感染检测的预防方法是关于GBS感染导致的新生儿败血症的相关高危因素，目前在全球范围内得到认可的仍然是在北美举行的首次监测研究中确定的“经典五项”：①在怀孕期间任何时候的GBS菌尿都可能表明GBS阴道大量定植。②绒毛膜羊膜炎、分娩时母体发热(绒毛膜羊膜炎的标志)。③分娩前超过18 h的胎膜破裂可能是婴儿分娩前长期暴露于GBS的信号。④早产和孕37周前分娩与母体抗体转移不完全有关，导致与母体GBS定殖株同源的抗荚膜抗体水平低。⑤既往患有侵袭性GBS的兄弟姐妹可能表明母亲体内特异性GBS抗体水平较低，这是一个可能在后续妊娠中持续存在的风险因素[21]。

但在大多数GBS感染中，母亲并没有表现出几个经典的高危因素，新生儿却发生了严重的感染性疾病。其他相关的高危因素，如产科的手术、孕期内多次阴道内诊等也被部分研究证实可导致GBS感染。

5.2 GBS感染预防治疗 预防性抗生素用药的目的主要是降低母婴垂直传播的风险，减少胎儿发生GBS感染率，降低不良孕产结局，减少新生儿败血症、新生儿肺炎及新生儿脑膜炎等感染性疾病的发生率，美国疾病控制和预防中心曾推荐将青霉素 G 作为围产期孕妇GBS感染的首选药物,若对青霉素过敏者可选用红霉素或克林霉素进行治疗,但不推荐使用四环素或者万古霉素。四环素会引起胎儿牙齿变色并影响骨骼的发育,万古霉素则会增加新生儿发生肾损伤、听力缺陷的风险[11]。

美国疾病控制和预防中心曾制定一项方案：①对既往妊娠过程中有新生儿GBS感染病史的女性或当前的妊娠中发现的GBS细菌尿的患者实施产期抗生素预防。②对于没有这些预先规定条件的妊娠期女性，在妊娠35～37周时可使用直肠及阴道拭子联合培养对GBS高发地区进行普遍筛查，以确定需实施产期抗生素预防。③对于那些未接受筛查或GBS定植结果未知的患者，实施产期抗生素预防应基于产前的风险因素，包括早产、胎膜破裂超过18h和产前发妊娠晚期GBS感染治疗[10]。

加拿大、澳大利亚和新西兰等一些国家的指南明确建议，如果胎膜早破已经持续时间超过18 h，并且在整个妊娠期间GBS状态未知，则可以给予适时使用预防性抗生素。不仅可以减少新生儿败血症的发生，而且母体发生绒毛膜羊膜炎和子宫内膜炎也显著减少[20]。

在孕妇分娩阶段适时的使用抗生素进行预防治疗，可显著降低GBS感染的母婴传播，但近年来由于国内抗生素使用率逐年升高，GBS的耐药性也在随之逐渐增加，有研究[12]表明，大部分B族溶血性链球菌对青霉素较为敏感，目前临床上GBS感染青霉素仍然为首选药物，GBS感染患者在临产开始时给予首剂480万单位的青霉素静脉滴注，随后再给予240万单位每4小时一次静脉滴注直至分娩。若青霉素过敏的患者，大部分情况下可根据其药敏结果选用敏感而又对胎儿影响小的药物，如头孢类，若头孢过敏的患者，则可选用克林霉素[13]。

抗生素是在分娩时进行的预防性治疗措施，无法防止发生死产、早产和因GBS感染而导致的流产。如果考虑已发生宫内感染，则应及时更换为更加广谱的抗生素。另外，择期剖宫产发生胎膜早破或临产时，需改为急诊剖宫产时，若产前筛查GBS 阳性的患者，抗生素选择应同时考虑GBS感染和手术，选用更加广谱的抗生素[14]。另外，目前也有部分研究表明患者口服益生菌调节肠道菌群，也可以减少肠道内GBS的定植率。由于迟发性的GBS败血症是横向传播的，因而抗生素无法预防。

6 展望

国外有研究[24]表明,女性在妊娠前或妊娠期间接种疫苗可能是最有效、最可持续和最具成本效益的预防方法，并且可以避免了筛查和抗生素使用的缺点。然而，虽然现在孕妇可以更多地接触产前护理保健系统，孕产妇接种疫苗比青少年接种疫苗依从性更高，但是由于害怕增加新生儿出生缺陷的风险，实施孕妇注射疫苗仍然是令人担忧的问题。所以，目前最可行的方法是在妊娠前接种疫苗。青少年可能是最合适的目标群体。

新一代疫苗正在研发中，虽然还没有已获得许可的疫苗上市，但GBS疫苗的研究已经产生了值得期待的结果，因此，能够有效预防新生儿和成人GBS感染的疫苗或许正在进行。

综上所述，GBS感染对母婴存在着严重的健康威胁，孕期进行GBS筛查是至关重要，若可以及时给予预防性抗生素进行干预，也可减少母婴不良结局的发生率，目前GBS感染的研究仍存在一定的短板之处，对于医务人员临床工作中的诊疗工作的指导仍是有限的，GBS疫苗的研究进展仍是目前我们要面临的难题和挑战。