花芳课题组阐明结直肠癌免疫逃逸机制并提出干预策略

2022年1月5日，国际权威期刊Science Translational Medicine（IF=17.9）作为封面文章刊登了中国医学科学院药物研究所“天然药物活性物质与功能”国家重点实验室花芳课题组题为“TRIB3 Reduces CD8+T Cell Infiltration and Induces Immune Evasion by Repressing the STAT1-CXCL10 Axis in Colorectal Cancer”的研究论文。药物所助理研究员尚爽及硕士研究生杨雨薇、陈菲为共同第一作者，花芳研究员及中国医学科学院肿瘤医院张海增主任为共同通讯作者。

结直肠癌是严重威胁人类健康的第三大高发肿瘤。目前结直肠癌以手术切除为主，化、放疗以及靶向治疗为辅，患者一旦出现耐药、转移则使治疗陷入困境。免疫疗法的兴起为结肠癌患者带来曙光，然而临床研究发现只有少数微卫星不稳定的患者对免疫治疗有响应，占比不足15%。CD8+T细胞浸润匮乏是导致结直肠癌患者无法从免疫疗法中获益的重要原因之一，而造成结直肠癌出现“免疫沙漠”的原因仍是未解之谜。花芳研究员长期关注假性激酶蛋白TRIB3的促肿瘤机制研究，既往工作证实，在结肠癌中异常高表达的TRIB3与患者不良预后密切相关，该蛋白通过上调Wnt/-catenin信号通路增强肿瘤干细胞特性，促进结肠癌发生、发展（Gastroenterology，2019）。但TRIB3是否也是造成结直肠癌免疫逃逸的关键因素尚不清楚。

本研究证实TRIB3可抑制STAT1的转录激活活性，降低趋化因子CXCL-10的表达，最终抑制CD8+T细胞在肿瘤局部募集，促进结直肠癌免疫逃逸，提示靶向抑制TRIB3是促使“冷肿瘤升温”的重要策略。进一步探究造成TRIB3在结直肠癌中高表达原因的研究发现，乙酰转移酶P300介导的TRIB3第240位赖氨酸乙酰化修饰是造成TRIB3无法经蛋白酶体降解而异常高表达的关键。流行病学研究发现，糖尿病人群罹患结肠癌风险显著高于普通人群。考虑到高糖微环境是造成蛋白乙酰化修饰活跃的代谢因素，花芳研究员与张海增主任展开基础与临床的学科交叉合作。通过对患有糖尿病的结肠癌临床样本及糖尿病结肠癌小鼠模型等开展的多层次研究，首次从免疫微环境角度为糖尿病患者结肠癌高发且预后不良的临床现象提供了全新的机制阐释。从基础研究的发现出发，研究人员还探索了增敏结直肠癌免疫治疗的新策略。利用P300的特异性抑制剂C646降低TRIB3表达可促进CD8+T细胞在肿瘤局部募集，并显著增强免疫检查点抑制剂（PD-L1及PD-1单抗）的肿瘤杀伤作用。该团队针对TRIB3开展的两项结肠癌研究提示，靶向TRIB3不仅可降低肿瘤细胞干性特征，更可激活抗肿瘤免疫反应，使结肠癌治疗实现“一石二鸟”的效果。这为结直肠癌治疗提供了全新的思路和靶点。

相关工作得到了国家重点研发计划（2017YFA0205400）、中国医学科学院医学与健康科技创新工程（2021-I2M-1-021）、北京市卓青计划（BJJWZYJH01201910023028）以及国家自然科学基金（81973344， 81673474， 81903636）等项目的资助。胡卓伟教授生前对该研究给予了大力的支持。

（中国医学科学院药物研究所）