早产儿支气管肺发育不良与宫内感染的相关性

张红娟，范 丽，郭阿林，刘小羽，袁小茹，王 军

(1.徐州医科大学附属医院儿科，江苏 徐州 221000；2.宿迁市妇产医院新生儿科，江苏 徐州 221004)

早产儿支气管肺发育不良(bronchopulmonary dysplasia，BPD)指出生后28天仍需氧疗，或胎龄不足32周、但矫正胎龄至36周时仍需氧疗或机械通气[1]。BPD多表现为肺泡、肺微血管发育不良，婴幼儿期具高死亡风险，也易引起远期肺功能异常、生长及神经系统发育障碍等多种后遗症[2-3]。宫内感染指妊娠期孕妇受病原体感染后，经胎盘垂直传播引起胎儿的先天性感染，也是流产、早产、死产、先天畸形等不良妊娠结局的重要原因之一[4]。有研究显示，宫内感染可能通过细胞因子介导的炎症反应、早产的后续间接损伤机制等导致BPD的发生，但存在一定争议[5]。杨蛟等[6]研究显示，产妇宫内感染(OR=3.300，95%CI：1.367～7.967)是早产儿BPD的危险因素之一；修青永等[7]研究显示，BPD早产儿中母亲宫内感染比例明显更高，但Logistic回归分析时宫内感染并未进入回归模型，因此认为宫内感染并非早产儿BPD的影响因素。基于以上研究，本文回顾性地分析了200例早产儿的临床资料，采用Logistic逐步回归分析BPD与宫内感染的相关性，具体报道如下。

1研究对象与方法

1.1研究对象

收集2018年1月至2021年1月在徐州医科大学附属医院出生48小时内入住新生儿重症监护室(NICU)的200例早产儿资料。纳入标准：胎龄≤32周；出生48小时内入住NICU；出生至存活时间>28天；单胎妊娠；临床资料完整且满足研究需求。排除标准：染色体异常；合并复杂型先天性心脏病；遗传代谢性疾病；严重先天发育畸形。按纳入排除标准选取的200例患儿的母亲年龄为23～41岁，将其中38例行孕母胎盘、胎膜病理检查确定存在绒毛膜羊膜炎者纳入宫内感染组，另162例孕母无绒毛膜羊膜炎者纳入非宫内感染组，宫内感染组中发生BPD为25例，非BPD为13例，非宫内感染组中发生BPD为52例，非BPD为110例；按是否发生BPD分为BPD组(n=77例)与非BPD组(n=123例)。

所有研究对象的诊疗均获得其监护人知情同意，并签署知情同意书。本研究经徐州医科大学附属医院伦理委员会审核通过。

1.2诊断标准

BPD诊断标准[8]：出生后≥28天、有任何氧依赖(吸氧浓度>21%)的新生儿，胎龄<32周者则依据校正胎龄36周或出院时需氧浓度，将BPD患儿分为轻度BPD(吸氧浓度<30%)、中重度BPD(中度吸氧浓度为30%～40%、重度吸氧浓度>40%或仍需机械通气)；胎龄≥32周者则依据出生后56天或出院时需氧浓度，按上述标准分为轻度BPD、中重度BPD。

1.3方法

1.3.1变量的收集

查阅病历资料采集变量。临床特点：①产妇一般资料包括年龄、是否合并妊娠期高血压疾病、妊娠期糖尿病、胎膜早破、剖宫产等，新生儿一般资料包括性别、胎龄、出生体重、1分钟Apgar评分、新生儿呼吸窘迫综合征(neonatal respiratory distress syndrome，NRDS)、颅内出血、视网膜病变、肺出血、肺表面活性物质(pulmonary surfactant，PS)使用情况及贫血等；②呼吸支持方式包括常频机械通气及通气时间、高频机械通气及通气时间、持续气道正压通气及通气时间、经鼻间歇正压通气及通气时间、有创通气及通气时间、无创通气及通气时间；③血制品使用情况包括血浆使用率及用量、红细胞悬液使用率及用量、丙种球蛋白使用率及用量；④记录出入量，包括出生后第1天(D1)～D7时患儿的入量、尿量及能量摄入情况；⑤记录出生后D1、D3、D7的脐动脉血气分析指标水平，包括pH值、动脉二氧化碳分压(PCO2)、动脉血氧分压(PaO2)、碳酸氢根(HCO3-)。

1.3.2影响因素的分析

比较宫内感染组与非宫内感染组早产儿BPD的发生率，按是否发生BPD分为BPD组和非BPD组，比较两组的一般资料、临床特点等变量，将差异有统计学意义的变量进行Logistic逐步回归分析，明确早产儿BPD的影响因素。

1.3.3因果关联性的分析

采用结构方程模型对宫内感染与早产儿BPD的关联性进行分析，分析模型拟合度指标包括拟合优度指数(comparative fit index，CFI)、增量拟合指数(incremental fit index，IFI)、规范拟合指数(normed fit index，NFI)、渐进残差均方和平方根(root mean square error of approximation，RMSEA)评估模型是否理想，分析关联系数估计值。

1.4统计学方法

2结果

2.1宫内感染组与非宫内感染组孕母的一般情况

宫内感染组与非宫内感染组孕母的年龄及妊娠期高血压疾病、妊娠期糖尿病、胎膜早破、剖宫产的发生率差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 宫内感染组与非宫内感染组孕母一般资料的比较

2.2宫内感染组与非宫内感染组早产儿BPD的发生情况

宫内感染组患儿BPD的发生率显著高于非宫内感染组，且宫内感染组的中重度BPD的发生率显著高于非宫内感染组，差异均有统计学意义(P<0.001)，见表2。

2.3 BPD组与非BPD组孕母的一般情况

BPD组与非BPD组孕母的年龄及妊娠期糖尿病、胎膜早破和剖宫产的发生率差异均无统计学意义(P>0.05)，BPD组妊娠期高血压疾病的发生率显著高于非BPD组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。

无锡金利达生态科技有限公司…………………… （2、3、5、7、9、11、13、15、17、19、21、23、24）

表2 宫内感染组与非宫内感染组早产儿BPD发生率的比较[n(%)]Table 2 Comparison of the occurrence of BPD in preterm infants between the intrauterine infection group and non-intrauterine infection group[n(%)]

表3 BPD组与非BPD组孕母一般资料的比较Table 3 Comparison of general information of parturients between the BPD group and non-BPD

2.4 BPD组与非BPD组早产儿宫内感染的发生情况

BPD组宫内感染率为32.47%(25/77)，显著高于非BPD组的10.57%(13/123)(χ2=14.755，P<0.001)；中重度BPD宫内感染率为75.00%(12/16)，显著高于轻度BPD的21.31%(13/61)，差异有统计学意义(χ2=16.663，P<0.001)。

2.5 BPD组与非BPD组早产儿的一般情况

BPD组与非BPD组患儿的性别分布及肺出血发生率差异均无统计学意义(P>0.05)；BPD组患儿胎龄小于非BPD组，出生体重、1分钟Apgar评分均低于非BPD组，NRDS、颅内出血、视网膜病变、贫血的发生率均高于非BPD组，PS使用率低于非BPD组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表4。

2.6 BPD组与非BPD组早产儿的呼吸支持情况

BPD组患儿的常频机械通气、高频机械通气、持续气道正压通气、经鼻间歇正压通气、有创通气、无创通气的比例均显著高于非BPD组，差异均有统计学意义(P<0.05)；BPD组的持续气道正压通气时间、经鼻间歇正压通气时间及无创通气时间均显著长于非BPD组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表5。

表4 BPD组与非BPD组早产儿一般资料的比较Table 4 Comparison of general information of preterm infants between the BPD

表5 BPD组与非BPD组早产儿呼吸支持方式的比较Table 5 Comparison of respiratory support methods of preterm infants between the BPD group and non-BPD

2.7 BPD组与非BPD组早产儿的血制品使用情况

BPD组与非BPD组患儿的血浆平均用量和丙种球蛋白平均用量差异均无统计学意义(P>0.05)；BPD组血浆、红细胞悬液、丙种球蛋白的使用率均显著高于非BPD组，红细胞悬液平均用量亦显著高于非BPD组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表6。

表6 BPD组与非BPD组早产儿血制品使用情况的比较Table 6 Comparison of the use of blood products of preterm infants between the BPD group and non-BPD

2.8 BPD组与非BPD组早产儿出生后入量和尿量及能量摄入情况

BPD组与非BPD组患儿出生后入量、尿量、能量摄入的时间效应(F时间值分别为733.074、426.164、515.075)和交互效应(F交互值分别为10.831、17.823、24.508)及组间效应(F组间值分别为507.335、127.054、529.962)差异均有统计学意义(P<0.001)。BPD组D1～D7时的入量(t值分别为9.494、11.250、6.270、7.851、8.864、12.428、7.988，P<0.001)，D2、D3、D6、D7时的尿量(t值分别为11.534、5.147、2.892、6.438，P<0.05)，D2～D7时的能量(t值分别为7.400、12.495、10.042、8.183、9.101、16.299，P<0.001)均显著低于非BPD组，见图1。

2.9 BPD组与非BPD组早产儿出生后1周的血气分析情况

BPD组与非BPD组患儿出生后D1、D3、D7时pH值的时间效应差异有统计学意义(F=9.695，P<0.05)，交互效应和组间效应差异均无统计学意义(F值分别为2.152、3.098，P>0.05)，BPD组D1、D3时的pH值均显著低于非BPD组(t值分别为2.177、2.179，P<0.05)；两组患儿出生后D1、D3、D7时PCO2的时间效应和组间效应差异均有统计学意义(F值分别为83.050、29.310，P<0.001)，交互效应差异无统计学意义(F=2.447，P>0.05)，BPD组D1、D3、D7时的PCO2均显著高于非BPD组(t值分别为-3.097、-2.335、-3.916，P<0.05)；两组患儿出生后D1、D3、D7时PaO2的交互效应和组间效应差异均有统计学意义(F值分别为4.598、21.631，P<0.05)，时间效应差异无统计学意义(F=2.535，P>0.05)，BPD组D3、D7时的PaO2均显著低于非BPD组(t值分别为2.574、5.394，P<0.05)；两组患儿出生后D1、D3、D7时HCO3-的时间效应和交互效应及组间效应差异均有统计学意义(F值分别为22.994、10.450、95.544，P<0.001)，BPD组D1、D3、D7时的HCO3-均显著高于非BPD组(t值分别为-2.168、-5.989、-7.724，P<0.05)，见图2。

注：A为入量，B为尿量，C为能量。 图1 BPD组与非BPD组早产儿出生后入量和尿量及能量摄入的分析Fig.1 Results of postnatal intake,urine volume,and energy intake of preterm infants between the BPD group and non-BPD group

注：A为pH，B为PCO2，C为PaO2，D为图2 BPD组与非BPD组早产儿出生后1周的血气分析Fig.2 Results of blood gas analysis of preterm infants between the BPD group and non-BPD group at 1 week after birth

2.10早产儿BPD的影响因素分析

表7 早产儿BPD的影响因素分析结果Table 7 Results of influencing factors of BPD in preterm infants

2.11宫内感染与早产儿BPD的因果关联性分析

经结构方程模型分析获得模型参数拟合结果，显示模型拟合度指标：χ2=256.477，自由度(df)=122，χ2/df<3，CFI为0.975，IFI为0.911，NFI为0.885；RMSEA为0.071<0.08，提示模型理想；宫内感染与早产儿BPD相关，关联系数估计值为2.705，t=11.654，P<0.001。

3讨论

3.1早产儿BPD的现状

有研究显示，在胎龄28～31周的早产儿中，BPD约占10%，而在胎龄<28周的早产儿中，BPD发生率高达40%[9]。BPD被认为是在肺发育中对产前损伤和产后重复损伤的异常修复反应结果，患儿肺发育明显受损而导致的持续性气道和肺血管疾病可影响其成年后的肺功能，部分患儿甚至存在严重的神经精神运动发育迟缓[10]。现阶段国内外有大量研究探讨早产儿BPD的相关影响因素及发生机制，以期通过积极防治降低早产儿BPD的风险、改善早产儿近远期健康状况，但受研究对象个体差异、BPD定义或诊断标准不统一、采集变量差异等多因素影响，不同研究报道结论也存在差异。

3.2早产儿BPD与宫内感染的关联性

宫内感染是早产发生的重要原因之一，约有40%的早产与宫内感染有关，其也是导致早产儿近远期预后不良的独立危险因素之一。早产儿BPD与宫内感染存在密切关联，有研究显示，宫内感染是新生儿BPD的独立危险因素之一(OR=2.620，95%CI：1.560～4.398)[11]。另有研究的单因素分析显示，BPD组具有更高的宫内感染发生率，但Logistic回归分析显示宫内感染并未进入回归模型，与早产儿BPD的发生并无显著关联[12]。因此，早产儿BPD与宫内感染的关系仍需大量循证医学证据持续补充。本研究显示宫内感染组中BPD发生率显著高于非宫内感染组。以往研究指出，当孕母存在绒毛膜感染时，可导致促炎因子大量释放，炎性细胞在胎肺聚集，活化的中性粒细胞、巨噬细胞释放大量氧自由基，促进肺细胞凋亡，并抑制肺细胞增殖；此时血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)及其他血管生长因子水平也明显下降，最终导致肺损伤及胎肺发育受损[13-14]。另外，绒毛膜羊膜炎所致的羊水中白介素(interleukin，IL)-1、IL-6、IL-18及肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α的释放，减少了肺表面活性蛋白(surfactant protein，SP)-A、SP-B、SP-C、SP-D等的表达，增加了肺损伤的风险，这在有关动物实验[15]中得到了证实。

本研究Logistic逐步回归分析显示，宫内感染与胎龄、有创通气、NRDS、红细胞悬液的使用、D3～D7能量摄入、D1的pH、D1～D3的PCO2、D1～D2的PaO2均是早产儿BPD的影响因素，且各变量不存在共线性问题。赵捷等[16]的研究显示，减少有创通气是超早产儿BPD的保护因素之一(OR=0.079，95%CI：0.013～0.471)。一项来自江苏省新生儿重症监护病房母乳质量改进临床研究协作组的多中心回顾性分析显示，新生儿呼吸窘迫综合征(OR=4.651，95%CI：1.860～11.625)、红细胞悬液输注量(OR=1.013，95%CI：1.002～1.024)是BPD发生的高危因素[17]。来自布宜诺斯艾利斯意大利医院的一项回顾性分析[18]也显示，在校正动脉导管未闭、迟发性脓毒症等因素后，有创通气仍是体重<1 500g早产儿BPD的独立危险因素(OR=1.08，95%CI：1.01～1.15)。李悦等[19]的研究显示，早产儿出生后早期能量摄入及PCO2水平、PaO2水平均与BPD显著相关。上述研究均与本研究有相似之处。但Cokyaman等[20]回顾性分析了872例极低出生体重儿的临床资料，指出绒毛膜羊膜炎对BPD无影响。Pietrasanta等[21]和冯娟等[22]的研究中显示，宫内感染增加了早产儿视网膜病变(ROP)及BPD的风险，但在校正孕龄以外的围产因素后，宫内感染仅与ROP存在显著相关性(OR=2.8，95%CI：1.0～7.8)。这与本研究结论存在差异。为明确宫内感染与早产儿BPD的关系，本研究进一步开展了因果关联性分析，结果显示宫内感染与早产儿BPD存在因果关联性。由此可见，虽然早产儿BPD与宫内感染的关系仍存在极大完善的空间，但基于当前部分研究结论，仍应高度重视宫内感染对早产儿BPD的影响，积极预防宫内感染或可降低BPD风险。

3.3宫内感染的预防

关于现阶段宫内感染的治疗并无有效方案，临床应积极防治宫内感染，如加强目标人群宫内感染病原体的筛查、疫苗的预防接种，降低宫内感染风险。基于本研究结论，早产儿BPD的发生涉及多个因素，临床在积极防治宫内感染的基础上，还应尽可能降低有创通气使用率，减少红细胞悬液的使用，加强患儿出生后能量摄入，并严密检测早产儿出生后血气分析指标的变化情况，维持相对稳定的内环境，以最大限度降低早产儿BPD风险。

综上所述，早产儿BPD与宫内感染存在显著关联，宫内感染可增加早产儿BPD风险，考虑本研究在样本数量及样本代表性上的局限性，拟在下阶段采集更大样本量后持续补充及完善宫内感染与BPD关系的研究，并进一步探究其具体的影响机制；另外，除宫内感染外，临床还需重视胎龄、有创通气、NRDS、红细胞悬液的使用、出生早期能量摄入及血气分析异常与早产儿BPD的关系，积极应对，最大限度降低早产儿BPD风险。