系统免疫炎症指数与新辅助化疗乳腺癌预后的相关性分析

魏宇昕，关胜男，姜 丽

乳腺癌是女性发病率最高的恶性肿瘤，2018年新增乳腺癌210万例，且近年来其发病率呈增高趋势，严重影响女性身心健康[1-2]。随着辅助化疗、靶向治疗的应用，乳腺癌患者预后得到一定程度的改善，但其病死率特别是晚期乳腺癌患者的病死率仍处在较高水平[3]。因此，早期预测乳腺癌患者的预后情况，并及时采用个体化干预，可能有助于改善其预后。近年来，炎症反应在肿瘤发生及预后评估中的作用逐渐得到重视。如中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)与食管癌、宫颈癌、淋巴瘤患者的预后关系密切[4-6]。但NLR仅反映炎症状况，指标较单一，在肿瘤预后评估中的作用有限。系统免疫炎症指数(SII)可同时反映免疫状况和炎症反应水平，在胰腺导管腺癌总生存期(OS)、小细胞肺癌脑转移的预测中有较高的准确性[7-8]，但其与乳腺癌预后的关系研究较少。本研究探讨SII对新辅助化疗乳腺癌患者病理完全缓解(pCR)的预测作用及对预后影响，内容报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 回顾性分析2015年2月—2020年2月我院378例行新辅助化疗乳腺癌的临床资料。均为女性，年龄(50.76±10.34)岁；临床分期Ⅰ期33例，Ⅱ期258例，Ⅲ期65例，Ⅳ期22例；人表皮生长因子受体-2(HER-2)阳性148例，雌激素受体(ER)/孕激素受体(PR)阳性236例，Ki-67表达>14%者255例。①纳入标准：均行手术切除，且术前经穿刺活检证实为原发性乳腺浸润性导管癌；具有新辅助化疗指征[9]，术前均行新辅助化疗；治疗结果完整者。②排除标准：化疗前进行内分泌治疗、放疗者；合并其他肿瘤者；患有血液系统、免疫系统疾病者；近期使用免疫抑制剂者；近期急性感染者。

1.2方法

1.2.1化疗前资料收集：通过电子病历系统收集患者年龄、白蛋白、血红蛋白、中性粒细胞、淋巴细胞、血小板、临床分期、脉管癌栓等临床和病理资料。其中，临床分期的判断依据美国癌症联合委员会发布的第8版乳腺癌分期系统。SII=中性粒细胞×血小板/淋巴细胞。

1.2.2新辅助化疗方案：患者均行新辅助化疗，其方案根据免疫组织化学、患者及家属意愿进行选择。应用TEC方案96例，EC-T方案102例，AC方案85例，TAC方案58例，AC-T方案37例，具体用药剂量参照《中国乳腺癌新辅助治疗专家共识(2019年版)》[9]。新辅助化疗以每21天为1个周期，至少完成4个周期。

1.3疗效判定 患者每化疗2个周期行乳腺彩超及钼靶X线检查，应用RECIST 1.1标准评估病灶变化，然后进行手术切除及术后相应治疗(根据术后组织病理结果)。pCR为手术切除后组织病理未见恶性肿瘤证据，或仅存原位癌成分[10]。随访(每3个月随访1次，末次随访时间为2020年12月31日)并记录患者OS。

2 结果

2.1新辅助化疗疗效 378例乳腺癌中，经新辅助化疗后共72例获得pCR，pCR率为19.05%。

2.2NLR和SII预测pCR的效能分析 ROC曲线分析显示，新辅助化疗前NLR预测乳腺癌患者获得pCR的曲线下面积(AUC)为0.760(95%CI：0.677，0.843；P<0.001)，最佳截断值为2.35。SII预测乳腺癌患者获得pCR的AUC为0.831(95%CI：0.777，0.884；P<0.001)，最佳截断值为658.27。NLR预测乳腺癌患者获得pCR的AUC低于SII(P<0.01)。见图1。

图1 NLR和SII预测乳腺癌患者获得pCR的ROC曲线

2.3不同SII水平乳腺癌患者临床资料比较 以SII的最佳截断值658.27为界将患者分为高SII组(>658.27)292例和低SII组(≤658.27)86例。高SII组OS、生存率、年龄、白蛋白水平均低于低SII组，NLR水平、临床分期Ⅲ～Ⅳ期、有脉管瘤栓、Ki-67表达>14%比率高于低SII组(P<0.05，P<0.01)。两组血红蛋白水平、ER/PR和HER-2表达比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1和图2。

表1 不同SII水平乳腺癌患者临床资料比较

图2 不同SII水平乳腺癌患者的Kaplan-Meier生存曲线

2.4单因素分析 非pCR组白蛋白低于pCR组，NLR、SII、临床分期Ⅲ～Ⅳ期、有脉管瘤栓、Ki-67表达>14%比率高于pCR组(P<0.05，P<0.01)。两组年龄、血红蛋白、ER/PR和HER-2表达比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 影响新辅助化疗乳腺癌患者获得pCR的单因素分析

2.5多因素Logistic回归分析 以单因素分析中差异有统计学意义的指标为自变量，新辅助化疗乳腺癌患者是否获得pCR为因变量纳入多因素Logistic回归分析，结果显示NLR>2.35、SII>658.27、有脉管瘤栓、临床分期Ⅲ～Ⅳ期是新辅助化疗乳腺癌患者未获得pCR的独立危险因素(P<0.05，P<0.01)。见表3。

表3 影响新辅助化疗乳腺癌患者获得pCR的多因素Logistic回归分析

3 讨论

近年来，虽然我国医疗水平有了很大提高，但乳腺癌患者预后仍不乐观。调查显示，我国乳腺癌5年生存率约为82.0%，明显低于西方发达国家的90.9%[11]。本研究中，378例乳腺癌患者死亡59例(15.61%)，符合上述报道。由于我国为人口大国，患病人数多，因此乳腺癌的精准治疗具有重要意义。

新辅助化疗在乳腺癌治疗中的作用已得到证实，其适应证包括炎性乳腺癌、cT4、cN2以上及具有保乳意愿而原发灶过大期待降期保乳治疗者[12]。王丽春[13]研究显示，新辅助化疗联合保乳术治疗，能改善乳腺癌患者预后，其有效率为91.43%。朱月梅等[14]对107例乳腺癌的研究中也得到了类似的结果。但并非所有符合适应证的乳腺癌患者经新辅助化疗联合手术治疗后，均能得到理想的预后。pCR是新辅助化疗后疗效评估的常用指标，获得pCR的胃癌患者预后较好，3年总生存率超过95%，无复发生存率超过90%[15]。关于新辅助化疗后的pCR率，目前不同的研究中结果并不一致。姜聪和黄元夕[16]对387例行新辅助化疗乳腺癌的研究发现，pCR率为18.7%。高国璇等[12]研究发现，乳腺癌新辅助化疗的pCR率为21.9%。陈卓等[17]研究发现，乳腺癌患者的pCR率为29.6%。本研究经回顾性分析显示，pCR率为19.05%，与相关文献报道结果相近[18]，也符合上述报道范围。分析不同研究间pCR率存在较大差异的原因为：①入选患者的临床特征不同，如pCR在三阴性乳腺癌或HER-2阳性乳腺癌中应用最广泛，但其对激素受体阳性或HER-2阴性Luminal型乳腺癌的适用性降低，此类患者的pCR率较低，但如获得pCR，其预后亦可能较好；②患者的基本特征、研究的样本量存在差异，检验效能各不相同。因此，早期预测乳腺癌患者预后，有助于改善治疗结局。但常规使用的乳腺癌预后预测指标如临床分型、肿瘤分期等准确性有限，相关基因检测如MCL-1、BRCA等价格昂贵，难以普及应用，故寻找预测乳腺癌预后的新型指标具有重要意义。

随着研究的深入，免疫和炎症反应在肿瘤发生及预后评估中的作用逐渐引起重视。在肿瘤的侵袭过程中，其抗原性及释放的组织因子能够激活免疫系统，并通过多种途径发挥抗肿瘤作用[19-20]。NLR是常用的新型标志物，已被证实是多种肿瘤预后不良的危险因素[21]。但最新的研究分析结果显示，治疗前NLR并不能评估食管癌患者预后[22-23]。可能是由于NLR仅能反映炎症状况，而缺乏对免疫状况的评估。本研究经多因素Logistic回归分析发现，NLR>2.35是新辅助化疗乳腺癌患者未获得pCR的独立危险因素，但ROC曲线分析显示，其预测效能较SII低。提示NLR与新辅助化疗乳腺癌患者获得pCR之间有一定的相关性。

SII能更全面反映患者的免疫功能与炎症反应之间的平衡状态。SII升高提示血小板及中性粒细胞增多，或淋巴细胞减少，表明体内炎症反应增强，而免疫功能较弱。中性粒细胞增多能够从多个方面促进肿瘤的发生及发展，包括促进氧自由基释放、引起细胞DNA损伤、使抑癌基因失活和癌基因激活、增强肿瘤细胞侵袭能力、促进肿瘤转移等[24-25]；还能抑制T淋巴细胞活化，降低机体免疫系统对肿瘤细胞的清除能力。血栓形成是肿瘤进展的重要机制，血小板增多不但能增加血液的黏性，引起循环肿瘤细胞的边集化，利于其穿透基底膜而发生远处转移；而且血小板增多会释放趋化因子及多种蛋白水解酶，增强肿瘤细胞的侵袭性[26-27]。另外，淋巴细胞减少能使机体的免疫监视功能降低，有利于肿瘤的生长及侵袭。孔梁好等[28]研究显示，高SII胆囊癌患者的1、3、5年生存率显著低于低SII患者。meta分析显示，高SII是胰腺癌患者预后不良的独立危险因素[29]。在行新辅助化疗的乳腺癌患者中，亦得到了类似的结果，高SII与更短的预后生存期及更高的复发率关系密切[30]。在HER-2阳性或三阴性乳腺癌患者中，高SII与其生存期缩短呈正相关[31-32]。本研究结果显示，高SII组OS、生存率、年龄、白蛋白水平均低于低SII组，NLR水平、临床分期Ⅲ～Ⅳ期、有脉管瘤栓、Ki-67表达>14%比率高于低SII组，提示SII升高与肿瘤分期较高及预后较差相关。多因素Logistic回归分析显示，SII>658.27是新辅助化疗乳腺癌患者未获得pCR的独立危险因素，且ROC曲线分析显示，SII具有较高的预测效能。

综上所述，SII升高是新辅助化疗乳腺癌患者未获得pCR的独立危险因素，且与患者预后不良有关。本研究尚有一定的局限性，一方面为单中心、小样本量的回顾性分析，可能存在混杂因素的干扰；另一方面，未对SII进行动态监测分析。