沙美特罗替卡松气雾剂联合白三烯抑制剂口服治疗对支气管哮喘患者临床疗效及外周血TLR4、STAT1表达的影响

陈浪辉，张伟忠

（惠州市第一妇幼保健院（惠州市妇幼保健计划生育服务中心）儿内科，广东 惠州 516001）

支气管哮喘是一种由多种炎性细胞共同参与的慢性气道炎症性疾病，简称哮喘，具有气道高反应性、气道慢性炎症、起到重塑等特点[1]。随着空气污染等各种环境因素的变化，哮喘的发病率在全球范围内呈逐渐上升的趋势，儿童哮喘在儿童支气管疾病中发病最高。临床对哮喘患者一般采用吸入糖皮质激素治疗[2]。沙美特罗替卡松气雾剂作为一种糖皮质激素复合制剂，能通过抑制过敏活性介质以及炎症分泌物起到治疗作用[3]。研究显示[4]，白三烯抑制剂能抑制肥大细胞以及嗜酸性粒细胞分泌炎性递质，降低炎症反应。外周血Toll样受体4（toll-like receptor 4，TLR4）[5]、信号转导因子和激活因子1[6]（signal stransducer and activator of transcription 1，STAT1）可通过参与非特异性免疫或调解细胞间粘附分子的表达介导气道炎症反应。基于此，本研究旨在分析沙美特罗替卡松气雾剂联合白三烯抑制剂口服治疗对支气管哮喘患者的临床疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2017年2月至2020年3月于本院治疗的支气管哮喘患者90例作为研究对象，采用随机数字表法分为两组，各45例。两组临床资料比较差异无统计学意义，具有可比性，见表1。患者及家属均签署知情同意书，本研究获得医院伦理委员会审核批准。纳入标准：年龄4～12岁；符合《儿童支气管哮喘诊断与防治指南（2016年版）》[7]中支气管哮喘的诊断标准；急性发作。排除标准：合并严重的肝肾功能障碍；合并先天性心脏病；合并呼吸道感染；本次发病前3个月应用过白三烯受体拮抗剂或糖皮质激素者；对沙美特罗替卡松气雾剂或白三烯抑制剂过敏者。

表1 两组临床资料比较Table 1 Comparison of clinical data between the two groups

1.2 方法 所有患者均进行止咳、吸痰、吸氧、维持电解质平衡。对照组给予吸入沙美特罗替卡松气雾剂治疗，每次1吸（沙美特罗50 μg，丙酸氟替卡松100 μg），每天2次。实验组在对照组基础上联合白三烯抑制剂-孟鲁司特治疗，每天1次，其中5岁以下儿童单次剂量为4 mg，5岁以上儿童单次剂量5 mg。两组均进行12周的治疗。

1.3 观察指标

1.3.1 临床疗效 治疗前后检测用力肺活量（FVC）、第1秒用力呼气容积（FEV1）、残气量（RV）、RV/肺总量（TLC）、FEV1/FVC。并于早、晚8点分别连续测量患者的呼气高峰流量（PEF），计算其变异率（PEFR）。疗效判定标准：完全缓解，患者的临床表现完全缓解，且FEV1的增加量≥35%，且PEFR＜20%；显效，患者的临床表现明显缓解，且FEV1的增加量介于25%～35%，且PEFR≥20%；有效，患者的临床表现可见有缓解，FEV1的增加量介于15%～24%，且PEFR＞0%；无效，患者的临床表现无缓解或加重者，或FEV1改善情况未达上述标准。总有效率=（完全缓解+显效+有效）/总例数×100%。

1.3.2 血清炎症因子 治疗前后，于清晨采集患者空腹状态下肘静脉血5 ml，3 500 r/min 离心10 min后取上清液，采用酶联免疫吸附法（ELISA）检测炎性因子白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-8（IL-8）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平，试剂盒选自武汉默沙克生物科技有限公司，各项操作均严格按照说明书进行。

1.3.3 TLR4、STAT1 水平 治疗前后，采集患者肘静脉血3 ml，进行抗凝后制备、分离外周血单核细胞，以Trizol 方法获取总RNA 后检测RNA，逆转录获取cDNA，于-80 ℃下保存集中待测。并以RTPCR方法检测TLR4、STAT1的表达。

1.4 统计学方法 本研究数据采用epidata 3.0进行双录入，采用SPSS 21.0统计学软件进行数据分析，计量资料以“”表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验，计数资料以[n（%）]表示，行χ2检验，等级资料采用u检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较 治疗后，实验组治疗总有效率为95.56%，高于对照组的82.22%，差异有统计学意义（χ2=4.050，P=0.044）；且两组临床疗效在各等级间比较差异有统计学意义（u=2.914，P=0.004），见表2。

表2 两组临床疗效比较[n（%）]Table 2 Comparison of clinical efficacy between the two groups[n(%)]

2.2 两组治疗前后炎症因子比较 治疗前，两组炎症因子比较差异无统计学意义；治疗后，两组IL-8、IL-6、TNF-α 均低于治疗前，且实验组低于对照组（P＜0.05），见表3。

表3 两组治疗前后炎症因子比较（，ng/ml）Table 3 Comparison of inflammatory factors between the two groups before and after treatment(x±s,ng/ml)

表3 两组治疗前后炎症因子比较（，ng/ml）Table 3 Comparison of inflammatory factors between the two groups before and after treatment(x±s,ng/ml)

注：IL-8，白细胞介素-8；IL-6，白细胞介素-6；TNF-α，肿瘤坏死因子-α。组内治疗前后比较，aP＜0.05

组别实验组对照组t值P值IL-8IL-6TNF-α治疗后3.52±1.22a 5.17±1.27a 6.285 0.000例数45 45治疗前9.22±1.01 9.85±1.27 0.520 0.605治疗后4.36±1.97a 6.63±1.58a 6.030 0.000治疗前12.13±3.39 12.01±3.4 0.168 0.867治疗后6.56±3.22a 9.66±3.56a 4.332 0.000治疗前7.31±1.27 7.32±1.31 0.037 0.971

2.3 两组治疗前后TLR4、STAT1 表达水平比较治疗前，两组TLR4、STAT1 表达水平比较差异无统计学意义；治疗后，两组TLR4、STAT1表达水平均低于治疗前，且实验组低于对照组（P＜0.05），见表4。

表4 两组治疗前后TLR4、STAT1表达水平比较（）Table 4 Comparison of TLR4 and STAT1 expression levels between the two groups before and after treatment()

表4 两组治疗前后TLR4、STAT1表达水平比较（）Table 4 Comparison of TLR4 and STAT1 expression levels between the two groups before and after treatment()

注：TLR4，Toll 样受体4；STAT1，信号转导转录激活因子1。组内治疗前后比较，aP＜0.05

组别实验组对照组t值P值治疗后1.08±0.30a 2.18±0.32a 16.823 0.000例数45 45 TLR4表达水平治疗前0.040±0.004 0.041±0.050 0.134 0.894治疗后0.017±0.002a 0.023±0.004a 9.000 0.000 STAT1表达水平治疗前3.14±0.35 3.16±0.39 0.256 0.799

3 讨论

支气管哮喘是一种变态反应性疾病，由于慢性炎症导致患者出现气道高反应性，在接触到刺激因素时发生气道阻塞和气流受限，临床表现为反复发作的咳嗽、气促、胸闷、喘息等[8]，一般在夜间、清晨发作或者加剧，支气管哮喘患者一般在经过治疗后能够缓解，也有部分患者可自行缓解[9]。有报道显示[10]，哮喘是全球范围内危害儿童健康的重要慢性呼吸道疾病之一，且儿童发生哮喘的因素复杂，与遗传因素、特异性体质、环境因素等有关，其发病机制也受到遗传、环境等因素的影响。糖皮质激素是临床常用的治疗药物，可有效地控制气道炎症，通过吸入能快速发挥抗炎效应[11]。白三烯抑制剂能通过抗炎、舒张支气管平滑肌达到治疗效果。

3.1 沙美特罗替卡松气雾剂联合白三烯抑制剂的临床疗效分析 本研究结果显示，实验组临床疗效优于对照组（P＜0.05）。分析原因为，孟鲁司特是一种白三烯受体拮抗剂，和白三烯尤其是半胱氨酰白三烯受体具有良好的亲和性，通过与其受体结合，起到竞争性抑制作用，并进一步抑制支气管收缩作用，改善气道阻塞和气流受限，临床疗效显著。邢学伟等[12]分析了孟鲁司特对小儿支气管炎哮喘患者的作用，也发现具有较好的临床疗效，与本研究结果类似。

3.2 沙美特罗替卡松气雾剂联合白三烯抑制剂对支气管哮喘患者炎症因子的作用 目前有研究表明[13]，在患者发生支气管哮喘的过程中，体内辅助性T 细胞分化失控导致分化出更多的Th2 细胞，从而导致大量的炎症因子如IL-6、IL-8、TNF-α等分泌到细胞外，引发细胞因子风暴，导致支气管哮喘发生。本研究结果显示，治疗后，实验组炎症因子水平低于对照组（P＜0.05）。分析原因为，通过应用孟鲁司特不仅有效的降低了患者体内的白三烯水平，同时还降低了炎症因子水平，进而起到良好的临床效果。

3.3 沙美特罗替卡松气雾剂联合白三烯抑制剂对支气管哮喘患儿TLR-4、STAT1 的作用 TLR-4 为TLR 家族成员，在肥大细胞表面表达，可通过与特异性配体结合激活，介导白三烯、白细胞介素、TNF等主要炎症因子[5]。STAT1 可调节白细胞介素、TNF-α 等炎症因子水平上调，加重支气管哮喘儿童的炎症反应[6]。本研究结果表明，两组TLR4、STAT1表达水平均低于治疗前（P＜0.05），且实验组低于对照组（P＜0.05），表明实验组通过加用白三烯抑制剂能更有效地降低TLR4、STAT1 表达水平，并进一步降低炎症反应，缓解患者临床症状，取得较好的临床效果。

综上所述，沙美特罗替卡松气雾剂联合白三烯抑制剂可有效降低患者的外周血TLR-4、STAT1 表达水平，降低炎症因子水平，缓解气道阻塞和气流受限，具有良好的应用效果。