益气温阳活血法治疗糖尿病肾脏病Ⅲ～Ⅳ期的Meta 分析

袁丽莎，张 宁，杨荣禄，于芳宁，郭星云

（1.北京中医药大学，北京 100029；2.中国中医科学院望京医院肾病内分泌科，北京 100102）

糖尿病肾脏病（diabetic kidney disease，DKD），是糖尿病重要的微血管并发症之一［1］。在发达国家，约有20%～40%的糖尿病患者合并DKD［2］，而终末期肾脏病约有50%是由DKD 发展而来［3］。西医治疗DKD，早期主要以控制血糖、血压、血脂水平，降低尿蛋白为主，后期患者出现水肿、大量蛋白尿、肾功能下降，则兼利尿、控制并发症。中医认为，DKD 初期基本病机是气阴两虚，随着病情迁延，阴损及阳，出现阴阳两虚［4］，而血瘀则贯穿全程［5］。既往研究表明，益气养阴活血中药可降低DKD 早期尿微量白蛋白及血糖水平，提高总体有效率［6］。而考虑到阴损及阳的病机进展，许多学者［7，8］开展了益气温阳活血法治疗DKD 的随机对照试验（randomized controlled trail，RCT）研究，然而其样本量小，缺乏说服力。因此，本研究运用Cochrane 系统评价的方法，评估益气温阳活血法治疗DKD 的疗效，旨在为本病的中医药临床治疗提供循证依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索

计算机检索八大中英文数据库［9］，检索时间截至2020 年11 月。中 文 检 索 词：“益 气 温 阳”、“温 阳 活血”、“温 阳 通 络”、“糖 尿 病 肾 病”、“随 机 对 照 试 验”、“临床观察”等相关同义词。英文检索词：“diabetic nephropathy”，“diabetic kidney disease”，“Yiqi Wenyang”，“promoting blood circulation”，“Wenyang Huoxue”，“activating blood circulation”，“invigorate the circulation of blood”，“controlled clinical trial”，“randomized controlled trial”等相关主题词和自由词。

1.2 纳入标准

（1）研究类型：RCT；（2）研究对象：明确诊断糖尿病肾脏病并符合Mogensen 分期标准Ⅲ～Ⅳ期；（3）干预措施：对照组为西医基础治疗，包括降糖，个体化降压、调脂等［9］，试验组在对照组基础上口服益气温阳活血类中药，所用中药需包括益气药如黄芪、白术等，温阳药如附子、肉桂、淫羊藿等，活血药如桃仁、红花、丹参、水蛭等；（4）结局指标：24 h 尿蛋白定量（24 h UTP）、尿白蛋白排泄率（UAER）、血肌酐（Scr）、血尿素氮（BUN）、总胆固醇（TC）、糖化血红蛋白（HbAlc）以及不良反应，其中必须包含24 h UTP 或UAER。

1.3 排除标准

（1）使用针灸、艾灸等其他中医外治法的；（2）对照组使用中药或除基础治疗外的其他疗法；（3）结局指标数据不完整或有明显错误的；（4）包含重复数据的，只选择数据较全的文献；（5）重复发表的文献，只纳入年份最早的研究；（6）无法浏览全文的文献。

1.4 文献筛选与资料提取

将所有初步检索的文献导入Endnote X9 软件中，进行文献的筛选、资料提取及核对［9］。对文献中出现的关键性错误，联系原文作者予以核实。

1.5 质量评价

由两名研究者根据改良Jadad 评分量表对纳入文献进行质量评分［9］，同时根据Cochrane 手册［10］对纳入文献进行偏倚风险的评价。

1.6 统计学处理

使用RevMan 5.3 软件进行Meta 分析。连续性变量采用均数差（MD）表示，区间估计采用95%可信区间（95%CI）。考虑各研究间年龄、病程、疗程等可能存在异质性，故采用随机效应模型进行Meta分析。当文献间存在明显临床异质性时，采用敏感性分析或亚组分析进一步探索统计结果。P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 文献筛选流程

通过八大数据库初步检索到273 篇文献，导入Endnote X9 软件，通过软件查重结合手动查重共剔除132 篇重复文献，通过浏览标题和摘要排除104篇，2 篇文献无法找到原文，阅读剩余35 篇全文后，最终纳入10 项［7，8，11-18］RCT 研究。见图1。

图1 文献筛选流程图Fig 1 Flow chart of literature screening

2.2 纳入文献基本特征

纳入的10 篇RCT 研究，共778 例DKD 患者，其中DKD Ⅲ期2 篇，共159 例患者，DKD Ⅳ期8 篇，共619 例患者，纳入研究的基本特征见表1，纳入研究的试验组中药组成情况见表2。

表1 纳入研究的基本特征Tab 1 General characteristics of the included studies

表2 试验组中药组成表Tab 2 Composition of Chinese medicine in the experimental group

2.3 纳入文献的质量评价

4 项研究明确报告了采用随机数字表进行随机分组，其余仅提及“随机”。所有文献未具体描述随机隐藏方法以及盲法，未阐明退出和撤出情况。改良Jadad 量表评价结果均为低质量。质量评价见表3，偏倚风险情况见图2。

图2 纳入研究偏倚风险图Fig 2 Risk of bias graph of the included studies

表3 纳入研究的质量评价Tab 3 Quality evaluation of included studies

2.4 Meta 分析结果

2.4.1 对24 h UTP 的 影 响 8 项［7，8，11，12，14，15，17，18］研 究 报道了24 h UTP，共619 例患者，其中试验组312 例，对照组307 例。Meta分析显示，试验组较对照组的24 h UTP 水平更低，差异具有统计学意义［MD＝-0.36，95%CI＝（-0.46，-0.26），P＜0.000 01，I2＝43%］。见图3。

图3 益气温阳活血法联合西医基础疗法治疗DKD 对24 h UTP 影响的森林图Fig 3 Forest plot of Yiqi Wenyang Huoxue therapy combined with western medicine basic therapy in reducing the 24 h UTP level among DKD patients

2.4.2 对UAER的影响 4项［13-16］研究报道了UAER，共379例患者。Meta分析显示，试验组较对照组UAER水平更低，差异具有统计学意义［MD＝-36.72，95%CI＝（-47.21，-26.23），P＜0.000 01］，见图4。其中I2＝52%，提示异质性较大，分析发现，曲莲莲等［14］研究纳入患者的UAER 较高，均大于200 μg/min，做敏感性分析，剔除此研究后，I2＝0%，差异具有统计学意义［MD＝-34.72，95%CI＝（-40.47，-28.98），P＜0.000 01］，结果较为稳定。

图4 益气温阳活血法联合西医基础疗法治疗DKD 对UAER 影响的森林图Fig 4 Forest plot of Yiqi Wenyang Huoxue therapy combined with western medicine basic therapy in reducing the UAER level among DKD patients

2.4.3 对Scr的影响 3项［7，8，11］研究报道了Scr，共208例患者。Meta 分析显示，试验组较照组Scr 水平更低，差异具有统计学意义［MD＝-16.28，95%CI＝（-20.59，-11.97），P＜0.000 01，I2＝0%］。见图5。

图5 益气温阳活血法联合西医基础疗法治疗DKD 对Scr 影响的森林图Fig 5 Forest plot of Yiqi Wenyang Huoxue therapy combined with western medicine basic therapy in reducing the Scr level among DKD patients

2.4.4 对BUN 的影响 3 项［7，8，11］研究报道了BUN，共208例患者。Meta分析显示，试验组较对照组BUN水平更低，差异具有统计学意义［MD＝-1.45，95%CI＝（-1.76，-1.14），P＜0.000 01，I2＝0%］。见图6。

图6 益气温阳活血法联合西医基础疗法治疗DKD 对BUN 影响的森林图Fig 6 Forest plot of Yiqi Wenyang Huoxue therapy combined with western medicine basic therapy in reducing the BUN level among DKD patients

2.4.5 对TC 的 影 响 2 项［7，18］研 究 报 道 了TC，共125 例患者。Meta 分析显示，试验组较对照组TC水平更低，差异具有统计学意义［MD＝-0.64，95%CI＝（-1.07，-0.21），P＝0.004，I2＝0%］。见图7。

图7 益气温阳活血法联合西医基础疗法治疗DKD 对TC 影响的森林图Fig 7 Forest plot of Yiqi Wenyang Huoxue therapy combined with western medicine basic therapy in reducing the TC level among DKD patients

2.4.6 对HbAlc的影响 3项［7，13，18］研究报道了HbAlc的结果，共190例患者。Meta分析显示，试验组较对照组HbAlc水平更低，差异具有统计学意义，但不显著［MD＝-0.50，95%CI＝（-0.94，-0.05），P＝0.03，I2＝59%］，见图8。表明各研究间异质性较大，分析发现，杜鹃等［13］研究中，HbAlc的治疗前基线较高，均超过8%，治疗前后差值较大，进行敏感性分析，剔除此研究后，结果显示差异仍不显著［MD＝-0.31，95%CI＝（-0.60，-0.02），P＝0.04，I2＝0%］。

图8 益气温阳活血法联合西医基础疗法治疗DKD 对HbAlc 影响的森林图Fig 8 Forest plot of Yiqi Wenyang Huoxue therapy combined with western medicine basic therapy in reducing the HbA1c level among DKD patients

2.4.7 不 良 反 应 4 项［7，11，17，18］研 究 观 察 了 不 良 反 应情况，均报告无不良反应发生。

2.5 发表偏倚

本研究合并结局指标的文献数量均小于10 篇，故不采用漏斗图检测发表偏倚［19］。

3 讨论

在DKD 早期，肾脏病理主要表现为肾小球内皮细胞功能障碍，白蛋白异常滤过，临床表现为微量白蛋白尿排泄增加，随着病程进展，肾小球病变加重，结节硬化，出现大量蛋白尿，肾小球滤过率下降，最终进展为终末期肾脏病［20］。而有效的血糖和血压控制是DKD 的防治关键［21］，良好的血脂管理可改善DKD 患者的预后［22］。

DKD 属 于 中 医 的“水 肿”、“虚 劳”、“消 渴 病 肾病”等范畴。赵进喜等认为，本虚标实是其主要病机特点，并根据Mogensen 分期，提出了该病早中晚分期的辨证标准，其中，在早中期及晚期的本虚分型中，均包括了阴虚型及阳虚型，标实则以血瘀证为多［23］，之后对分期证候的聚类分析显示，Ⅲ期以气虚、阴虚表现多见，Ⅳ期在Ⅲ期基础上出现阳虚，血瘀证全程始终［24］。吕仁和教授提出“微型癥瘕”理论，在辨证论治的基础上，强调活血化瘀在DKD全程使用［25］。另有研究表明，糖尿病肾脏病Ⅴ期以阳虚为主［26，27］。因此，DKD 早期治疗以益气养阴活血为主，随着病情进展，阳虚证所占比重增加，益气温阳活血治疗的比重亦逐渐增加。

本研究采用Meta 分析的方法，对益气温阳活血法治疗DKD Ⅲ～Ⅳ期的RCT 研究进行系统检索和分析，结果发现，与单用常规西医基础治疗相比，联合益气温阳活血中药可更好地降低24 h UTP、UAER、Scr、BUN、TC 水平，而对HbAlc 降低不明显。在中药的运用上，常用的益气药是黄芪、白术、山药、茯苓、党参，活血药为水蛭、红花、桃仁，而温阳药以附子、淫羊藿为主。既往临床及基础研究表明，附子和淫羊藿对糖尿病肾病尿蛋白、Scr 等有降低作用，如李景花等［28］治疗脾肾阳虚型DKD，选用附子理中丸合真武汤，降低了尿蛋白、Scr、BUN 水平，赵锦等［29］研究发现，淫羊藿苷对糖尿病肾病大鼠UAER、Scr、BUN 具有降低作用。此外，多项研究表明，附子理中汤可降低血脂异常患者的TC 水平［30，31］，还可降低非酒精脂肪肝大鼠的血脂水平［32］。本研究结果显示，益气温阳活血中药对血糖影响不大，较为安全。综上，温阳类药物在DKD 的治疗上也有应用的空间，特别是到后期阴损及阳，出现阳虚证时，益气温阳活血或许可以更好地提高临床疗效。

本研究的局限与不足：（1）纳入文献均为低质量，对随机对照试验的报告不够完整，多数文献未具体描述随机方法，对随机隐藏、脱落撤出情况缺乏描述，未能实施盲法；（2）多数文献未给出肾小球滤过率的情况，未同时测定UAER、24 h UTP，没有测定尿白蛋白肌酐比值，多数研究未报告不良反应，个别研究未报告年龄、病程等基线数据，研究及报告有待进一步规范；（3）纳入研究均未表述随访情况，难以对中药长期疗效及安全性做出评价（4）纳入文献较少，未能检测发表偏倚；（5）未检索灰色文献及未发表文献，可能对结果有一定影响。

综上所述，对于DKD Ⅲ～Ⅳ期的患者，在西医基础治疗上，加用益气温阳活血类中药，能够更好地减少蛋白尿，改善肾功能及血脂情况。在运用中医药治疗DKD 的临床实践中，除了益气活血药物，可适当辨证使用附子、淫羊藿等温阳类中药。