川崎病合并消化道症状患儿的临床特征及发生冠状动脉病变的关联因素分析

肖红云，李欢，王金坤，袁丽萍,2，李婷，韦国栋

1 安徽医科大学附属阜阳医院，安徽阜阳 236000；2 安徽医科大学第一附属医院，安徽合肥 230022

川崎病(Kawasaki disease，KD)是一种病因尚不清楚的易侵及冠状动脉的自限性多系统疾病，约25%未及时治疗和5%接受治疗的儿童会出现冠状动脉病变，一般表现为冠脉扩张、冠脉瘤，甚至心肌梗死[1]。腹痛和呕吐是有些川崎病患儿皮肤黏膜病变出现之前的早期表现，但不属于KD的经典诊断标准[2]。因此，对KD 早期胃肠道症状的忽视往往可能导致诊断和治疗的延迟，从而增加冠状动脉病变的风险。国内关于川崎病患儿消化道症状的相关报道较少，更缺乏川崎病患儿消化道症状与冠脉损伤关联的报道。因此，本研究回顾性分析269 例KD 患儿的临床资料，总结KD消化道症状患儿的临床特点并分析消化道症状是否为冠脉损害的相关因素，旨在对早期诊断KD及识别冠脉病变风险较高的KD 儿童提供依据。

资料与方法

1 研究对象 选取2016 年1 月-2020 年12 月在安徽医科大学第一附属医院儿科诊断的川崎病患儿。根据患儿病程中是否合并消化道症状分为有消化道症状组和无消化道症状组。纳入标准：1)均符合川崎病的诊断标准；2) 年龄2 个月～10 岁；3)临床资料完整。排除标准：1)既往伴有严重消化系统症状；2)临床报告不完善；3)伴有药物超敏反应及遗传代谢性疾病；4)川崎病恢复期。本研究获得安徽医科大学第一附属医院伦理委员会批准(PJ2022-09-25)并取得免知情同意资格。

诊断标准：1)完全性川崎病(complete Kawasaki disease，CKD)和不完全性川崎病(incomplete Kawasaki disease，IKD) 诊断标准均参照2017 年美国心脏病学会及美国儿科学会的川崎病的诊治指南[3]。2) 静脉注射免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin，IVIG) 无反应型KD：川崎病患儿反复发热10 d内，接受IVIG 2 g/kg 治疗2 d 后反复体温高于38℃，或2 d 后重复发热[4]。3)IVIG延迟治疗诊断：KD 在出现症状10 d 后才接受IVIG 治疗[5]。4)KD 合并冠状动脉损害诊断标准参照第8 版《诸福棠实用儿科学》：①冠状动脉扩张：年龄＜3 岁时冠状动脉直径超过2.5 mm，年龄 3～ 9 岁时冠状动脉直径超过3 mm，年龄9～14 岁时冠状动脉直径超过3.5 mm；②冠状动脉瘤：冠状动脉明显扩张，直径4～ 7mm。符合任一条即可确诊[6]。5) 消化道症状：病程中出现腹痛、腹泻、恶心、呕吐、纳差等。

2 分析指标 临床资料和病情评估包括性别、年龄、发热持续时间、季节、IVIG 首次输注的时间、IVIG 反应性、心脏彩超、临床表现。实验室指标：血常规、肝肾功能、超敏C 反应蛋白、血沉、血糖、降钙素原、血清铁蛋白、凝血功能、免疫球蛋白和补体等指标。两组均接受IVIG(2 g/kg)联合阿司匹林[30～ 50 mg/(kg·d)]的标准治疗方案。

3 统计学分析 采用 SPSS25.0 软件进行统计分析。服从正态分布计量资料以表示，组间比较采用独立样本t检验；非正态资料以Md(IQR)表示，组间比较采用秩和检验。计数资料以例数(百分比) 表示，分类资料采用χ2检验。单因素分析KD 并发冠状动脉损害的影响因素，并筛选出有统计学意义的因素进行多因素logistic 回归分析。P＜0.05 为差异有统计学意义。

结果

1 两组一般资料比较 纳入本研究KD 患儿共269例，有消化道症状组58 例(21.56%)，其中腹痛9 例(15.52%)，腹泻46 例(79.31%)，呕吐18 例(31.03%)。无消化道症状组211 例。两组相比，有消化道症状组年龄偏小，发生颈淋巴结肿大33 例(56.90%)、冠脉扩张10 例(17.24%)、IVIG 延迟治疗10 例(17.24%)，差异有统计学意义(P＜0.05)。两组在性别、其余临床表现、发病季节、并发症、临床分型、IVIG 治疗反应等方面的差异均无统学意义(P＞0.05)。见表1。

表1 两组一般资料比较(n,%)Tab.1 Comparison of general information between the two groups (n,%)

2 两组实验室指标比较 与无消化道症状组比较，有消化道症状组白细胞计数、血清铁蛋白水平较高，血红蛋白、免疫球蛋白、补体C4 水平更低(P＜0.05)；两组间中性粒细胞、血小板、血钠、超敏C 反应蛋白、转氨酶、乳酸脱氢酶、白蛋白、肌酸激酶同工酶、凝血功能、补体C3、降钙素原、血沉、血糖的差异均无统计学意义(P＞0.05)。见表2。

表2 两组实验室指标比较[Md(IQR)/ ]Tab.2 Comparison of laboratory indicators between the two groups (Md[IQR]/ )

表2 两组实验室指标比较[Md(IQR)/ ]Tab.2 Comparison of laboratory indicators between the two groups (Md[IQR]/ )

3 KD 并发冠状动脉损害的单变量分析 KD 并发冠状动脉损害与消化系统症状、年龄、IVIG 首次注射时间、血小板计数、发热持续时间独立关联(P＜0.05)。本研究未发现KD 患儿并发冠状动脉损害与链球菌感染、性别明显关联(P＞0.05)。见表3。

表3 KD 并发冠状动脉损害的单因素分析(n,%)Tab.3 Univariate analysis of KD complicated by coronary artery lesions (n,%)

4 KD 并发冠状动脉损害的多因素logistic 回归分析 将伴有冠状动脉损害存在与否视为因变量(是=1，否=0)，选择单因素分析中有意义的因素作为自变量。以消化系统症状(有=1，无=0)、年龄(＜6 岁=1，≥6 岁=0)、IVIG 首次注射时间(≥10 d=1，＜10 d=0)、血小板计数(≥400 × 109/L=1，＜400 × 109/L=0)、发热持续时间(≥10 d=1，＜10 d=0)为独立变量，进行多因素logistic 回归分析(采用全模法，纳入P＜0.05，剔除P＜0.05)。结果显示，伴有消化系统症状(OR=2.807，95%CI：1.055～ 7.465)、年龄＜6 岁(OR=3.806，95%CI：1.094～ 13.234)、IVIG 首次注射时间≥10 d(OR=4.592，95%CI：1.095～ 19.262)、血小板≥400 × 109/L (OR=6.005，95%CI：1.619～ 22.273)与川崎病患儿并发冠状动脉损害独立关联(P＜0.05)。见表4。

表4 KD 并发冠状动脉损害的多因素logistic 回归分析Tab.4 Multivariate logistic regression analysis of factors associated with KD complicated by coronary artery lesions

讨论

川崎病是婴幼儿期较为常见的一类发热性血管炎综合征。已有证据表明，KD 的发病机制与对各种病毒或微生物的免疫反应失调密切相关，这将增加自身抗体与细胞因子的产生，从而导致血管内皮细胞受损[7]。

典型的川崎病临床表现主要是皮肤黏膜改变，但有部分患儿会合并其他临床表现，如关节症状、肝损害、消化道症状等，而且这些症状可能在典型的川崎病症状出现之前[8]。这些症状与川崎病发生的关系及与冠状动脉损害是否有关，目前报道较少。临床上KD 患儿比较常见的合并症状是消化道症状。有文献报道表明，有些患儿会伴随一种或多种胃肠道不适，通常包括腹痛、腹胀、腹泻、呕吐等，进一步的腹部受累还可能涉及黄疸、胆管炎、转氨酶升高、胆囊积水，更严重的疾病的包括麻痹性肠梗阻、胰腺炎、缺血性结肠炎[9]。本研究显示，年龄＜6 岁、白细胞计数升高、颈淋巴结肿大、体液指标异常、细胞免疫指标异常、血清铁蛋白异常与KD 患儿发生消化道症状具有相关性。目前研究表明，胃肠道受累是KD 并发冠状动脉病变的危险因素。胃肠道受累的机制尚未完全阐明，可能原因包括小肠黏膜下动脉的血管炎、血栓形成、抗炎药的毒性作用、定植于肠道黏膜的病原产生的外毒素或这些病因的共同作用[10]。尽管消化系统疾病不是KD 患者发病或死亡的一个重要原因，但消化系统异常在某种程度上可能反映持续炎症的严重程度。在本研究中，川崎病合并消化道症状的患儿，发生IVIG 延迟治疗与冠脉扩张的风险更高。川崎病合并消化道症状的患儿常见血清铁蛋白异常，一部分是因为增加肝细胞储存铁的发生，抑制十二指肠对铁的吸收，另一部分可能是一些细胞因子刺激网状内皮系统向血清释放铁[11]。伴有消化道症状的川崎病患儿中，体液指标和细胞免疫指标异常可能是由于T 淋巴细胞和B 淋巴细胞的大量活化，抑制性细胞相对减少，使体内多种细胞因子、炎性因子、自身性抗体的分泌增加，最终导致血管壁损伤，这些免疫破坏导致消化系统症状的出现及后期冠脉扩张等并发症的发生[12]。

临床上川崎病并发冠状动脉损害的病例已有报道，川崎病的预后取决于冠状动脉受损的严重程度[13]。川崎病患儿持续发热伴胃肠道症状会影响心脏，这也是发生冠状动脉扩张的危险因素[2]。本研究调查结果显示，伴有消化系统症状、年龄＜6 岁、IVIG 首次注射时间≥10 d、血小板≥400 × 109/L 是并发冠状动脉损害的危险因素，与文献报道一致[14]。冠状动脉瘤和冠状动脉扩张通常发生在亚急性至恢复期，由于免疫细胞的激活，淋巴细胞过度活化，单个核细胞渗入血管，引起血管内皮损伤，从而导致冠脉损伤[15]。

综上所述，川崎病并发冠状动脉损害的危险因素较为复杂，临床上需进一步重视。本研究结果表明对于合并消化道症状、年龄＜6岁，IVIG首次注射时间≥10 d、血小板≥400 × 109/L 的KD 病例应警惕冠状动脉损伤的可能。尤其注意伴有消化道症状的川崎病患儿，需更全面地分析胃肠道受累与冠状动脉病变之间的关联，必要时及时完善心脏彩超，对暂未发生冠状动脉病变的可疑患儿也需动态监测心脏彩超，避免因胃肠道症状的出现导致诊断和治疗的延误，从而导致更严重的并发症。因而川崎病患儿合并有消化道症状或可作为患者并发冠脉损害的独立预测因子。但川崎病患儿合并消化道症状的相关报道较少，因此需要了解更多中心的川崎病合并消化道症状患儿的临床特点以及并发冠脉损伤的发生率和预后等，以提高我们对川崎病患儿的诊治水平。