润燥止痒胶囊联合常规疗法治疗寻常型银屑病的系统评价Δ

许孟月,左永杰,刘红霞(.新疆医科大学第四临床医学院,乌鲁木齐 830000;2.新疆医科大学附属中医医院皮肤科,乌鲁木齐 830000)

银屑病是一种常见的慢性、炎症性皮肤病,其特征为界限清楚、大小不等的红斑鳞屑,可累及甲、黏膜和关节,甚至出现内脏损害,严重危害患者的身心健康。传统系统用药如阿维A、甲氨蝶呤需要定期检查相关指标,停药后又易复发,而新型生物制剂价格昂贵[1]。中医药具有辨证施治、简便廉验等优势。上海名老中医秦万章教授认为,从疾病表现而言,干燥、鳞屑、瘙痒等贯穿于银屑病的全过程,从病机而言,虽有风、虚、热、瘀等因素,但血燥是银屑病的重要病因,也是疾病转归中的一个关键环节[2]。正所谓“血燥风犯,白屑为患”。《皮肤科分会银屑病中医治疗专家共识(2017 年版)》[3]将银屑病分为血热、血瘀、血燥等证型,但针对血燥证的中成药较少,疗效性与安全性也存在一定争议。润燥止痒胶囊由何首乌、地黄、桑叶、苦参和红活麻组成,具有养血滋阴、疏风止痒的作用,组方原则与银屑病“血燥”理论不谋而合。多项研究结果表明,润燥止痒胶囊治疗银屑病取得了良好的临床效果。但其临床试验多是小样本的单中心研究,故本研究对润燥止痒胶囊联合常规疗法治疗寻常型银屑病进行系统评价。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 纳入标准:(1)研究类型为临床随机对照试验(RCT);(2)研究对象为符合《中国临床皮肤病学》[4]中寻常性银屑病诊断标准的患者;(3)干预措施,对照组采用常规治疗,研究组在对照组基础上加用润燥止痒胶囊;(4)结局指标包括临床有效率、银屑病皮损面积和严重指数评分(PASI)、不良反应发生率以及复发率。

1.1.2 排除标准:个案、会议、综述等非RCT 文献;疗效判定标准不明确,或未提供相关结局指标。

1.2 文献检索策略

检索PubMed、Embase、中国知网(CNKI)、中国生物医学文献数据库(CBM)、维普数据库(VIP)、万方数据库(Wanfang Data)中应用润燥止痒胶囊治疗寻常型银屑病的文献,检索时间截至2022 年2 月。中文检索词为“银屑病”“白疕”“牛皮癣”和“润燥止痒胶囊”;英文检索词为“psoriasis”“psoriasis vulgaris”和“Runzao Zhiyang capsules”。

1.3 文献筛选、资料提取及文献质量评价

2 名研究者按照既定的检索词,独立检索文献,在阅读全文后确定符合纳入标准的文献,并对相关信息进行提取,按Cochrane系统评价员手册中偏倚风险工具进行方法学质量评价。

1.4 统计学方法

应用RevMan 5.3、Stata 15.0 软件对提取的相关数据进行Meta 分析,二分类变量采用相对危险度(RR)为效应量,连续型变量采用均数差(MD)为效应量,并提供95%CI。对纳入的结局指标进行异质性检验,若同质性好(P＞0.10,I2＜50%),采用固定效应模型合并分析;反之,则采用随机效应模型合并分析,并采用亚组分析、敏感性分析判断异质性来源。根据漏斗图判断是否存在发表偏倚,若提示存在发表偏倚,进一步采用Egger 检验、非参数剪补法进行评价。P＜0.05 表示差异有统计学意义。同时,进行试验序贯分析(TSA),并运用GRADEpro 3.6 软件进行GRADE 证据质量评级。

2 结果

2.1 文献检索结果

初检得到103 篇文献,剔除重复文献、阅读题目,进一步阅读全文复筛后,最终纳入16 篇文献,见图1。

图1 文献筛选流程Fig 1 Literature screening process

2.2 纳入研究的基本特征与质量评价

共纳入16 篇文献[5-20],包含1 275 例患者(研究组645 例,对照组630 例);所有研究均采用随机分配,其中4 项研究[5,7,10-11]采用随机数字表法,1 项研究[12]按照就诊先后顺序分组;所有研究均未提及是否采用分配隐藏及盲法、脱落及失访情况,见表1、图2。

表1 纳入研究的基本特征Tab 1 General characteristic of enrolled studies

图2 纳入研究的方法学质量评价Fig 2 Methodological quality evaluation of the included studies

2.3 Meta 分析结果

2.3.1 临床有效率:16 项研究[5-20]报告了临床有效率。(1)以PASI60 作为评价标准的文献有13 篇[5-10,12-17,19],以PASI80作为评价标准的文献有3 篇[11,18,20]。根据不同评价标准进行亚组分析,结果显示,PASI60 亚组中,各研究间无明显异质性(P=0.60,I2=0%),合并效应量,RR=1.38(95%CI=1.27～1.50);PASI80 亚组中,各研究间无明显异质性(P=0.04,I2=0%),合并效应量,RR=1.34(95%CI=1.19～1.51);由亚组分析可见,基于不同评价标准,研究组患者的临床有效率均高于对照组,差异均有统计学意义(P＜0.000 01);总体而言,研究组患者的临床有效率高于对照组,差异有统计学意义(RR=1.37,95%CI=1.28～1.47,P＜0.000 01),见图3。

图3 两组患者临床有效率比较的Meta 分析森林图(不同评价标准)Fig 3 Forest plot of Neta-analysis for the comparison of clinical effective rate between two groups (different evaluation criteria)

(2)以不同干预措施进行亚组分析,结果显示,润燥止痒胶囊联合外用药亚组纳入4 项研究[6,14,16,20],各研究间无明显异质性(P=1.00,I2=0%),合并效应量,RR=1.31(95%CI=1.15～1.49);润燥止痒胶囊联合口服药亚组纳入6 项研究[11-13,17-19],各研究间具有中度异质性(P=0.17,I2=36%),合并效应量,RR=1.28(95%CI=1.17～1.41);润燥止痒胶囊联合窄谱中波紫外线(NB-UVB) 及外用药亚组纳入6 项研究[5,7-10,15],各研究间无明显异质性(P=0.67,I2=0%),合并效应量,RR=1.58(95%CI=1.35～1.84);由亚组分析可见,基于不同干预措施,研究组患者的临床有效率均高于对照组,差异均有统计学意义(P＜0.05),其中润燥止痒胶囊联合外用药亚组、润燥止痒胶囊联合NB-UVB 及外用药亚组各研究间的异质性小,结果更有说服力;总体而言,研究组患者的临床有效率高于对照组,差异有统计学意义(RR=1.37,95%CI=1.28～1.47,P＜0.000 01),见图4。

图4 两组患者临床有效率比较的Meta 分析森林图(不同干预措施)Fig 4 Forest plot of Meta-analysis for the comparison of clinical effective rate between two groups (different interventions)

2.3.2 PASI 评分:5 项研究[6-7,9,13,15]报告了PASI 评分,各研究间存在明显异质性(P=0.000 6,I2=79%)。分析结果显示,研究组患者的PASI 评分低于对照组,差异有统计学意义(MD=-2.71,95%CI=-3.55～-1.88,P＜0.000 01),见图5。

图5 两组患者PASI 评分比较的Meta 分析森林图Fig 5 Forest plot of Meta-analysis for the comparison of PASI scores between two groups

2.3.3 不良反应发生率:12 项研究[5-10,12,15-16,18-20]报告了不良反应发生情况,各研究间无明显异质性(P=0.54,I2=0%)。分析结果显示,研究组患者的不良反应发生率低于对照组,差异有统计学意义(RR=0.46,95%CI=0.32～0.66,P＜0.000 1),见图6。

图6 两组患者不良反应发生率比较的Meta 分析森林图Fig 6 Forest plot of Meta-analysis for the comparison of the incidence of adverse reactions between two groups

2.3.4 复发率:5 项研究[12,14,17-19]报告了复发率,各研究间无明显异质性(P=0.41,I2=0%)。分析结果显示,研究组患者的复发率低于对照组,差异有统计学意义(RR=0.35,95%CI=0.22～0.55,P＜0.000 01),见图7。

图7 两组患者复发率比较的Meta 分析森林图Fig 7 Forest plot of Meta-analysis for the comparison of recurrence rate between two groups

2.4 发表偏倚分析

润燥止痒胶囊治疗寻常型银屑病的临床有效率漏斗图对称性欠佳,Egger 检验结果显示,P=0.006＜0.05,表明存在发表偏倚,运用非参数剪补法评估发表偏倚对Meta 分析结果的影响,剪补前后结果未发生明显逆转,提示结果稳定;附加轮廓线漏斗图表明,增补的虚拟文献分布在无统计学显著性区域,提示临床有效率漏斗图对称性欠佳可能是因发表偏倚导致的,见图8—9。

图8 临床有效率的漏斗图Fig 8 Funnel plot of clinical effective rate

2.5 TSA

对临床有效率进行TSA,Ⅰ类错误定义为0.05,统计效能为0.8,相对危险降低度为20%,所需的样本量为期望信息值。结果表明,累计Z值在纳入第5 项研究时跨过传统界值和TSA界值,提前得到肯定的结论,即认为润燥止痒胶囊在提高银屑病的临床有效率方面优于对照组,样本量充足,疗效证据确切,见图10。

图9 临床有效率的附加轮廓线漏斗图Fig 9 Additional profile funnel plot of clinical effective rate

图10 临床有效率的TSA 分析Fig 10 TSA analysis of clinical effective rate

2.6 GRADE 证据质量评级

对临床有效率、PASI 评分、不良反应发生率和复发率4 个结局指标进行GRADE 证据推荐等级评价,结果显示,本研究得到中级质量证据1 条,低级质量证据2 条,极低质量证据1 条,见表2。

表2 GRADE 证据质量评级Tab 2 Quality rating of GRADE evidence

3 讨论

3.1 润燥止痒胶囊治疗寻常型银屑病的理论依据

银屑病属于中医学“白疕”“干癣”等范畴,历代医家对银屑病的病因病机有不同的认识,其中血热、血燥、血虚等以血论治的思想备受推崇。血燥在银屑病的发病机制和转归中起着重要作用,也是银屑病迁延不愈的根源[2]。李隽等[21]对银屑病中医证候的地区差异性调查结果显示,华北地区患者血燥证占25.00%,仅次于血瘀证,居第2 位。近代医家王玉玺将银屑病责之于肝血亏虚,脉络失充,则营血涩迟,营滞则化燥生风,加之外风侵袭,故有瘙痒、脱屑之血虚风燥的表现[22]。寻常型银屑病在急性期和缓解期表现不同,其中血燥占优势,常与血热血瘀合并重叠[2,23]。因此,血燥在寻常型银屑病的发生发展中起着重要的作用。血燥证一般为寻常型银屑病静止期、消退期,中医药在上述分期的治疗中具有明显优势,但血燥证涉及的中成药较少。

苗医认为,润燥止痒胶囊可治疗“雪皮风症”,即血虚风燥所致皮肤瘙痒。其中,苗药红活麻具有祛风除湿、止痒的功效,研究结果表明,红活麻通过负调控树突状细胞的T-bet 转录因子发挥免疫抑制作用。地黄清热凉血,可调节肿瘤坏死因子、基质金属蛋白酶-2 和基质金属蛋白酶-1 水平,增强T 淋巴细胞的作用,还可降低毛细血管的通透性[24]。何首乌养血滋阴。桑叶归肺、肝经,味甘、苦,性寒,甘能益血,寒能凉血,甘寒相会,又肺合皮毛,故桑叶可清热润肺,疗皮肤疾患。胡辉莹等[25]研究发现,润燥止痒胶囊可下调银屑病大鼠血清白细胞介素6、白细胞介素17 水平,并对肠道菌群和免疫炎症具有调节作用。因此,在常规西医治疗的基础上加用润燥止痒胶囊,能更大程度地提高临床有效率,降低PASI 评分和复发率,可作为寻常型银屑病的治疗方案之一,为寻常型银屑病的临床治疗提供了新思路。

3.2 本研究结果及局限性

本研究共纳入16 项RCT,涉及1 275 例患者。在临床有效率方面,不同评价标准、不同干预措施的亚组分析结果均提示,润燥止痒胶囊联合常规治疗可提高寻常型银屑病的临床有效率,其中润燥止痒胶囊联合外用药亚组、润燥止痒胶囊联合NB-UVB 及外用药亚组各研究间异质性小,结果更稳定。临床有效率经过TSA 校正后,证实了润燥止痒胶囊在改善寻常型银屑病皮损方面具有良好的临床疗效,证据稳健。在PASI 评分方面,各研究间存在异质性,可能与纳入研究数量较少有关。在复发率方面,研究组患者的复发率低于对照组。在不良反应方面,润燥止痒胶囊常见不良反应为胃肠不适、便溏,无严重不良反应。GRADE 证据质量评估多为低级,其效应估计值的确信程度有限。以上结果说明,润燥止痒胶囊治疗寻常型银屑病的临床效果显著,安全性高。但基于临床决策的复杂性,本结论需参考性使用。

本研究的局限性:纳入的研究方法学质量评价偏低,均未提及分配隐藏、盲法;临床有效率存在一定的发表偏倚,可能与纳入的研究均为国内文献,灰色文献未被纳入,以及文献质量偏低有关。

综上所述,本研究结果表明,润燥止痒胶囊治疗寻常型银屑病能提高临床有效率,降低PASI 评分、复发率,安全性高。但由于纳入的RCT 数量与质量的限制,上述结论尚需更多高质量的RCT 研究进一步验证。